二甲双胍（Metformin）通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖作用，是治疗2型糖尿病的一线药物，也是全球最常用的处方药之一，全世界有上亿人在服用二甲双胍。
作为一个老药，人们对于二甲双胍的研究从未停止过，研究热度也是日益高涨，而二甲双胍也总是不断地刷新我们对它的认知，并持续给人们带来一个又一个的惊喜。近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有促进健康衰老的功效。但到目前为止，二甲双胍究竟是如何促进健康衰老的，还不十分清楚。
近日，中国香港大学李嘉诚医学院、上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员在《柳叶刀》子刊 The Lancet Healthy Longevity 上发表了一篇题为：Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length：a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank 的研究论文。
该研究显示，二甲双胍通过其靶点GPD1诱导的糖化血红蛋白降低，与较年轻的表观年龄和较长的白细胞端粒相关，而AMPK仅与较年轻的表观年龄相关，效果可能部分归因于二甲双胍的血糖特性，提供了二甲双胍抗衰老的基因证据。
表观年龄（PhenoAge），反映的是一个个体的生物学年龄，而不是实际年龄，与其实际年龄不一定完全一致。
端粒，是DNA的非编码重复序列，位于染色体末端，发挥如“安全帽”般的保护作用，防止基因组的损坏。端粒长度被认为是生物衰老的一个指标，每次细胞复制都会丢失50-100个DNA碱基。一旦端粒变得太短，细胞就不能再分裂，甚至可能死亡。
在该研究中，研究人员分析了英国生物样本库（UK Biobank）中的321412名参与者，平均年龄为57岁，男性占46%，他们有有效的基因组和表型数据，研究通过孟德尔随机化，评估了二甲双胍通过其作用靶点对表观年龄和白细胞端粒长度的影响。
首先，研究人员通过检索文献确定了二甲双胍的四个潜在靶标，包括AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2，及其相应的10个编码基因，其中7个，ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2和PRKAG3具有组织特异性相关的证据。
研究团队还使用多基因孟德尔随机化设计进一步探讨了糖化血红蛋白对结果的影响，并使用横断面观察设计评估了二甲双胍使用与这些结果的关联。
研究发现，二甲双胍通过其靶点GPD1诱导的糖化血红蛋白降低，与较年轻的表观年龄和较长的白细胞端粒相关。
此外，通过AMPKγ2诱导的糖化血红蛋白降低也与较年轻的表观年龄有关，但与白细胞端粒长度无关。
二甲双胍对表观年龄和端粒长度的影响
进一步研究显示，这些变化主要通过糖化血红蛋白降低，来影响衰老的生物标志物，表明二甲双胍的抗衰老效果可能部分归因于二甲双胍的血糖特性。
HbA1c降低对表型年龄和端粒长度的影响
最后，研究团队在患有2型糖尿病的参与者中，进一步验证了二甲双胍对衰老标志物的影响。
共纳入21056名2型糖尿病患者，其中14.6%（3075人）的参与者服用二甲双胍，通过1:1匹配了3054名对参与者，研究发现，二甲双胍的使用与较年轻的表观年龄相关，但与白细胞端粒长度无关。
研究团队表示，越来越多的证据表明，二甲双胍也可能通过血糖途径发挥作用，有必要使用大数据方法和不同组学更好地了解二甲双胍的作用机制，并改善对其重新定位潜力的评估。
该研究是第一个药物靶点孟德尔随机化研究，为二甲双胍抗衰老提供了基因证据，二甲双胍靶点GPD1和AMPKγ2与较年轻的表观年龄相关，部分原因可能是糖化血红蛋白降低，这表明二甲双胍的血糖特性可能是其机制途径之一。
总的来说，这项研究展示了二甲双胍靶点对于表型年龄和白细胞端粒长度的潜在影响，为抗衰老提供了重要线索，研究结果对于改善人类健康和推动衰老相关疾病的治疗研究具有重要的意义。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/S2666-7568(23)00085-5
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