澳门理工大学刘焕香和澳门科技大学姚小军团队JCIM | 考虑对接打分以及药效团信息生成具有新颖结构的活性化合物

英文原题：

Deep Generation Model Guided by the Docking Score for Active Molecular Design

通讯作者:  姚小军，澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室；刘焕香，澳门理工大学应用科学学院

作者：Yuwei Yang, Chang-Yu Hsieh, Yu Kang, Tingjun Hou, Huanxiang Liu*, and Xiaojun Yao*

背景介绍

如何设计具有预期性质的候选新分子是药物研发中一个非常重要的问题。近年来，基于深度学习的分子生成技术在优化药物分子的生物活性和成药性方面显示出了巨大的优势和潜力。深度生成模型在探索化学空间方面更加高效，在引入先验知识的情况下生成具有所需性质的新分子方面也表现出色。目标导向的分子生成在药物分子的设计和优化中很有前景，有可能生成具有所需性质的候选分子，用于候选化合物的进一步优化。最近的研究表明，将分子对接方法与生成模型相结合能够设计理论上具有活性的候选分子。然而，仅仅考虑经典的对接打分函数还是很难设计出具有期望性质的活性分子。另一种优化生成分子活性的方法是在生成过程中使用药效团信息作为目标函数，但这种方法可能会导致潜在药物分子的骨架新颖性不够好。因此，在分子生成的任务中，将对接打分和药效团信息结合，发挥两种方法的优势，则有可能生成具有结构新颖性和理想活性的候选化合物。

文章亮点

2023年05月10日，澳门理工大学应用科学学院刘焕香教授团队和澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室姚小军教授团队合作在化学信息学和人工智能研究领域的国际权威学术期刊 Journal of Chemical Information and Modeling 上发表了题为“Deep Generation Model Guided by the Docking Score for Active Molecular Design”的研究论文，提出了一种新的分子生成模型COMG，该方法将对接打分和药效团信息作为分子生成的约束条件，可以生成具有所需性质的新分子。作者也将所发展的模型用于几个靶点的候选活性分子生成，证明该模型的有效性。

该方法使用与活性化合物药效团相匹配的配体为中心的生成模型在整个化学空间中进行迭代搜索，选择与靶点有较高亲和力的化合物。分子生成的模型主要基于多目标的条件变分自编码器进行构建，在化学空间的搜索过程中同时约束可合成性、类药性以及其它相关的物理化学性质，增加生成分子的可研究性。利用分子对接指导化合物优化，将对接打分与贝叶斯优化相结合，用于对模型进行微调，从而获得高概率与特定靶点亲和的潜在候选分子。模型在微调的过程中还引入了相似性骨架过滤器，有助于模型在化学空间探索中进一步得到更加多样化的分子结构。

与训练集和其它结合分子对接的条件生成模型相比，COMG 可以用于多目标优化的分子生成，可以在优化循环中迭代生成与靶标亲和力相较训练集更高的、类药的且可合成的分子数据集。由于在对接优化的同时进行了药效团约束，使得对于结合过程中有构象变化的靶标也能够获得有潜力的化合物结构。与主要以对接打分引导的生成模型对比，生成的分子在多种分子性质上都得到了提升。作者使用 COMG 模型，针对 DRD3、HPK1 、PPARγ 三种不同类型的靶点生成了多个具有潜在活性的药物分子，在多项评价指标上都表现出很好的性能，具有进一步研究的潜力。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！