Immunity | 南京大学徐强/罗琼发现白细胞介素-17受体信号的自主激活维持炎症并促进疾病进展

抗白细胞介素-17 (IL-17)治疗已被用于多种自身免疫性疾病。然而，在几种与IL-17相关的疾病中，其疗效出乎意料地受到限制，其有限疗效的机制尚不清楚。

2023年7月19日，南京大学徐强及罗琼共同通讯在Immunity 在线发表题为“An autonomous activation of interleukin-17 receptor signaling sustains inflammation and promotes disease progression”的研究论文，该研究发现含有接头分子Act1和酪氨酸磷酸酶SHP2的分子复合物介导了自主IL-17R信号，加速和持续炎症。SHP2在各种自身免疫性疾病中异常增强，在星形细胞和角化细胞中由IL-17A本身诱导，即使在抗IL-17治疗下也能维持趋化因子的产生。

机制上，SHP2直接与Act1相互作用并使其去磷酸化，取代Act1-TRAF5复合物并诱导IL-17非依赖性的IL-17R信号激活。遗传或药理学灭活SHP2，或阻断Act1SHP2相互作用，使IL-17诱导的和IL-17独立的信号通路瘫痪，并减轻原发性或复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎。因此，Act1-SHP2复合物介导IL-17R信号自主激活的另一种途径，除了目前的抗体治疗外，靶向IL-17R可能是IL-17相关疾病的治疗选择。

自身免疫性疾病是免疫系统被错误引导到宿主并持续激活的结果。白细胞介素17 (IL-17)是一种主要由Th17细胞产生的关键促炎细胞因子，最初被认为是宿主防御细胞外细菌和真菌感染的重要角色。在过去的几十年里，IL-17在包括牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)在内的各种自身免疫性疾病中的意义已经出现。

IL17在炎症中的主要功能是上调促炎细胞因子和趋化因子(如IL-6、集落刺激因子3 [CSF3]、肿瘤坏死因子[TNF]、CXCL1、CCL2和CXCL26)，与其他炎症刺激因子(如TNF-α、IL-1βb和干扰素γ [IFN-γ])协同作用，并诱导更广泛的炎症介质产生。IL-17信号通常发生在组织细胞中，如星形胶质细胞、角化细胞和成纤维细胞样滑膜细胞(FLSs)，其中IL-17RA与IL-17RC配对成为IL-17。因此，直接靶向IL-17A、IL-17F和IL-17RA或抑制IL-17的产生是治疗IL-17相关自身免疫性疾病的主要方法。

机理模式图（图源自Immunity ）

Secukinumab是首个针对IL-17A的抗体，于2015年被批准用于治疗斑块型银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，随后ixekizumab和brodalumab被批准用于银屑病和其他IL-17或IL-17R抑制剂的临床试验。然而，secukinumab和brodalumab在IL-17相关疾病中的多项临床试验，由于没有或有限的临床效果而终止。先前的一项研究报道，在一个复发-缓解的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，抗IL-17-mAb治疗未能预防复发的EAE。其潜在的分子机制尚不清楚。

该研究报道了在各种IL-17相关的人类疾病中高表达的Src同源性2 (SH2)结构域含酪氨酸磷酸酶(SHP2)被IL-17A诱导。SHP2的表达破坏了IL-17抗体的抗炎功能。通过SHP2抑制剂或抗风湿药物iguratimod阻断Act1-SHP2相互作用抑制IL-17信号传导并改善EAE和胶原诱导关节炎(CIA)的疾病进展。在机制上，SHP2直接与Act1相互作用并去磷酸化Act1，取代Act5-TRAF17复合物并诱导IL-17非依赖性激活IL-2R信号传导。

总的来说，该研究表明，IL-17刺激SHP2，并在IL-17缺失的情况下利用它自主激活IL-17R信号，这扩大了人们对这一经典途径及其治疗靶向的认识。该研究提供了可能适用于各种自身免疫性疾病的受体信号自主激活的机制见解，因为类似的后门机制也可能存在于其他炎症信号通路中，这可能有助于为慢性疾病的治疗开辟新的途径。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00269-8

转自：“iNature”微信公众号

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