Circ Res | 中山大学张峰等团队合作揭示乳糜微粒调节乳通透性和肠道脂质吸收的机制

淋巴管负责组织引流，其功能障碍与慢性疾病有关。淋巴摄取通过毛细血管淋巴内皮细胞(LECs)之间的特殊开放细胞-细胞连接发生，而收集LECs的封闭连接可防止淋巴渗漏。已知LEC连接在发育和疾病中动态重塑，但淋巴通透性是如何调节的仍然知之甚少。

2023年7月18日，中山大学张峰和耶鲁大学医学院Anne Eichmann团共同通讯在Circulation Research（IF=20）在线发表了题为“Chylomicrons Regulate Lacteal Permeability and Intestinal Lipid Absorption”的研究论文，该研究通过探索肠乳毛细血管对被称为乳糜微粒的脂蛋白颗粒的渗透性，发现ROCK (rho相关激酶)依赖的细胞骨架收缩性是LEC渗透性调节的基本机制。

该研究发现新生儿乳连接打开响应摄取脂质，通过激活Rock依赖的细胞骨架拉力触发自身吸收。研究结果显示乳糜微粒还通过ApoB48上调血管内皮细胞(BECs)中VEGF-A诱饵受体VEGFR1，从而抑制肠道VEGF-A信号传导。研究结果表明发现VEGF-A通过VEGFR2/ vegfr3依赖性PI3K激活小GTPase RAC1来拮抗连接打开，从而抑制RhoA/ rock介导的细胞骨架收缩。因此，该研究结果表明，依赖Rock的细胞骨架重塑控制淋巴连接的通透性，以响应环境线索。

淋巴管控制体内大多数组织的体液平衡和免疫细胞运输，以及小肠的脂质吸收。它们形成了一个单向循环系统，其末端毛细血管通过集合血管和胸导管回流到静脉循环中。淋巴管内的淋巴内皮细胞(LECs)为实现其功能，形成两种类型的细胞-细胞连接。毛细管LECs通过不连续的按钮状连接连接在一起。液体、脂质和免疫细胞通过钮扣之间的开口进入，而不破坏连接的完整性。相比之下，集电极LECs具有连续的拉链状连接，在平滑肌细胞和腔内瓣膜的帮助下，防止液体泄漏并确保淋巴向胸导管运输。

两种连接类型都含有相同的蛋白质，并且可以通过中间形式相互转化。先前的一些研究表明，钮扣连接点在出生后出现，并在炎症期间恢复到拉链，表明动态重塑。感染诱导的皮肤毛细血管收缩抑制牛痘病毒的传播，确定淋巴连接是感染抵抗的关键调节因子。肠淋巴毛细血管连接处的拉紧抑制乳糜微粒的摄取，并赋予对饮食性肥胖的抵抗力，证明了LEC连接处状态对全身代谢的影响。靶向结重塑似乎是一种很有前途的控制淋巴功能的方法，但调节这一过程的机制在很大程度上仍然未知。

该研究在这里探索了新生儿肠道脂质摄取背景下的LEC连接重塑。在哺乳动物出生后摄入母乳，新生儿胃肠道成为一个富含脂质的环境，提供能量和必要的信号成分。新合成的乳糜微粒离开肠细胞的腹腔一侧，被乳泌体吸收。通过血管内皮生长因子(VEGF)-C/VEGFR3失活、乳汁DLL4/Notch活性丧失或降钙素受体样受体(Calcrl)丧失抑制乳糜微粒的生长，导致乳糜微粒吸收减少。由于平滑肌细胞覆盖异常，导致乳糜延伸到绒毛的受损，将脂质吸收从淋巴系统转移到门静脉循环，导致肝脂质病。这表明乳泌体对乳糜微粒的摄取和运输至关重要。

肠泌乳LEC连接重构模型示意图（图源自Circulation Research ）

该研究使用多种基因工程小鼠模型，结合细胞、生化和分子生物学方法来阐明调节淋巴毛细血管连接形态和功能的信号通路。通过探索肠乳毛细血管对被称为乳糜微粒的脂蛋白颗粒的渗透性，该研究发现ROCK (rho相关激酶)依赖的细胞骨架收缩性介导LEC渗透性调节。研究结果显示乳糜微粒衍生的脂质通过连接锚定应力纤维的Rock依赖性收缩触发新生儿乳结打开。LEC特异性ROCK缺失会破坏连接打开和血浆脂质摄取。乳糜微粒还能抑制血管内皮生长因子-A信号。

该研究还发现VEGF-A通过VEGFR (VEGF受体)2和VEGFR3依赖性PI3K/AKT激活小GTPase RAC1来拮抗LEC连接打开，从而限制RhoA/ rock介导的细胞骨架收缩。总之，该研究结果表明，对依赖Rock的细胞骨架收缩的拮抗输入调节了肠道和其他组织中淋巴连接的相互转换，提供了一种可调节的机制来控制淋巴屏障。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.123.322607

转自：“iNature”微信公众号

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