铁死亡 | 张翠萍/付小兵/李海红发现分泌型自噬体通过抑制铁死亡加速糖尿病伤口愈合

铁死亡在糖尿病及其并发症的发展中起着关键作用，是一种潜在治疗策略。携带细胞质内容物的分泌型自噬体（SAPs）已被公认为是战胜疾病的新型纳米药物。

2023年6月30日，中国人民解放军总医院/中国医学科学院张翠萍、付小兵及南方科技大学李海红共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Autophagosomes Defeat Ferroptosis by Decreasing Generation and Increasing Discharge of Free Fe2+ in Skin Repair Cells to Accelerate Diabetic Wound Healing”的研究论文，该研究假设来源于人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的SAPs可以通过抑制铁死亡来恢复皮肤修复细胞的功能，以促进糖尿病伤口愈合。体外观察到人真皮成纤维细胞（HDF）中高糖（HG）引起的铁死亡，导致细胞功能受损。SAPs成功地抑制了HG-HDF的铁死亡，从而改善其增殖和迁移。

进一步研究表明，内质网（ER）应激导致游离的亚铁离子（Fe2+）生成减少及HG-HDF释放的外泌体释放游离Fe2+促使SAPs抑制铁死亡，且SAP促进HG-HUVEC的增殖、迁移和管状形成。随后将SAP加载到明胶-甲基丙烯酰（GelMA）水凝胶中，制造功能性伤口敷料。结果表明，Gel-SAP通过恢复皮肤修复细胞的正常行为对糖尿病伤口发挥治疗作用，提出了一种基于SAP的铁死亡相关疾病治疗策略。

根据国际糖尿病联合会发布的统计数据，全球糖尿病患者人数约为500亿，预计2045年这一数字将达到7.55亿。糖尿病伤口是糖尿病最严重的并发症之一，19%-34%的患者深受其害，也给社会造成严重的经济负担。高葡萄糖（HG）环境是糖尿病伤口的常见触发因素，会损害皮肤修复细胞的功能并延迟伤口愈合。尽管最近对糖尿病伤口愈合受损的认识有所深入，但仍不清楚其病理和分子机制，现有方法的治疗效果也难以满足临床需求。

铁死亡是一种新发现的调节性细胞死亡形式，其特征是细胞内游离亚铁离子（Fe2+）和铁依赖性脂质过氧化物的积累。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种内质网（ER）应激负向调控的抗氧化酶，可清除过量的脂质过氧化物，是铁死亡的关键上游调节因子。然而，在HG环境中，细胞内GPX4蛋白的含量和活性明显下调，导致活性氧（ROS）和Fe2+的过量积累，被认为是引发铁死亡的关键因素。铁蛋白重链1（FTH1）是一种铁储存蛋白，通过可逆地储存游离Fe2+来调节细胞内Fe2+浓度，并减少因氧自由基产生而引起的Fe2+毒性。

然而，先前的一项研究发现，在HG环境中，肾小管细胞（HK-1细胞）中FTH1蛋白的表达显著下调。最近的研究表明，在HG环境中培养的人真皮成纤维细胞（HDF）和血管内皮细胞等皮肤修复细胞，细胞功能降低且伴有过量的ROS产生，脂质过氧化产物和铁死亡相关蛋白的异常表达。在糖尿病大鼠模型中，在伤口上直接应用铁螯合剂去铁胺或铁死亡抑制剂铁抑素-1能够促进伤口愈合。上述结果表明铁死亡与糖尿病伤口的发病机制有关，是糖尿病伤口的潜在治疗靶点。

SAP抑制高糖受损皮肤修复细胞铁死亡的潜在机制图自：Advanced Science

自噬是自噬小体形成和自噬小体与溶酶体融合的总称。自噬可以改变内皮细胞和成纤维细胞的血管生成和氧化应激能力。分泌型自噬小体（SAP）由细胞分泌性自噬产生，属于细胞外囊泡（EVs），是一种能够将货物转移到靶细胞的新型细胞间通讯方式。在细胞饥饿等因素刺激下，能够诱导溶酶体丧失功能完整性来增强分泌自噬并减少降解自噬。近期关于SAP的研究集中于揭示其在癌症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等疾病中的作用机制，提出有效的诊断和治疗策略。虽然已经揭示了SAP在某些疾病中的病理作用，但其治疗应用，尤其是在糖尿病伤口治疗中的应用尚未得到充分探索。该研究假设SAP可以抑制HG诱导的皮肤修复细胞铁死亡，从而加速糖尿病伤口的愈合，并探讨了相关的分子机制。

SAP从经受“饥饿”刺激的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中分离出来。经鉴定后，用SAP处理HG诱导的皮肤修复细胞，包括HDF和内皮细胞（该研究中以HUVECs代替）。结果表明，SAP在体外可以抑制铁死亡，恢复HG-HDF和HG-HUVEC等皮肤修复细胞的功能。

相关机制涉及减少内质网应激导致的游离Fe2+生成和通过释放外泌体产生的游离Fe2+。将SAP加载到明胶甲基丙烯酰基（GelMA）水凝胶中制备功能性伤口敷料，结果表明通过恢复皮肤修复细胞的正常行为，从GelMA释放的SAP对糖尿病伤口具有更好的治疗效果。因此，该研究是一次将SAP应用于治疗领域的成功尝试。

来源：iNature

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300414

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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