背景：
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或病毒性肝炎等慢性肝病的特征是持续炎症和随后的肝纤维化。肝纤维化严重决定了NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的长期发病率(如肝硬化或肝癌)和死亡率。炎症代表了各种肝细胞类型对肝细胞死亡和炎症信号的一致反应，与肝内损伤途径或来自肠-肝轴和循环的肝外介质有关。单细胞技术揭示了与疾病状态和肝脏空间组织相关的免疫细胞活化的异质性，包括驻留和募集的巨噬细胞、介导组织修复的中性粒细胞、T细胞的自我侵袭性以及各种固有淋巴样细胞和非常规T细胞群。炎症反应驱动肝星状细胞(HSC)活化，而HSC亚群又通过趋化因子和细胞因子或转分化为产生基质的肌成纤维细胞来调节免疫机制。目前对肝脏炎症和纤维化发病机制的了解取得了进展，并确定了几个治疗靶点。由于大量未满足的医疗需求，这些进展主要集中在NAFLD或NASH。
简介：
2023年7月3日，来自德国柏林Charité - Universitätsmedizin肝脏和消化内科的Frank Tacke 教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 65.1）杂志上发表题为“Hepatic inflammatory responses in liver fibrosis”的文章[1]。本文就炎症介质和细胞在病变肝脏、致纤维化途径及其治疗意义作一综述。
主要结果：
调节纤维生成的炎症过程。
炎症介质。
死亡细胞释放的危险信号。受损和死亡细胞释放可溶性介质，作为损伤相关分子模式(DAMPs)或警报素，向周围细胞发出组织损伤的警报。在肝脏中，死亡的肝细胞已被证明释放P2Y14配体，如尿苷5 ' -二磷酸(UDP)-葡萄糖和UDP-半乳糖，这些配体与肝星状细胞(HSCs)上的P2Y14受体结合，并直接诱导小鼠和人HSCs的活化。因此，在几个临床前小鼠模型中，P2Y14缺陷导致纤维化减少。同样，受损的肝细胞可释放核蛋白高迁移率族蛋白b1 (HMGB1)，直接激活HSCs。线粒体来源的DAMPs (mito-DAMPs)主要由与细菌DNA有相似之处的线粒体DNA组成，在肝细胞中也非常丰富，因为肝细胞中含有大量的线粒体，由于它们的高代谢活性。Mito-DAMPs在NASH和纤维化患者中增加，并在临床前小鼠模型中诱导HSCs活化和瘢痕组织形成。
肝外的信号。肝脏炎症在很大程度上受到来自其他部位(如肠道或脂肪组织)的肝外介质的调节。这一点在NAFLD和NASH中尤其明显，因为营养因素、微生物代谢物以及肠道和脂肪组织激素会影响肝病进展。肠-肝轴在许多病理状态下发生改变，并可驱动肝脏疾病，因为肠和肝在解剖学和功能上形成一个连接单位。如果肠道稳态受到影响，细菌代谢产物、病原体相关分子模式(PAMPs)、胆汁酸和营养成分通过门静脉到达肝脏。微生物产物(如脂多糖)在许多肝脏疾病中升高，表明肠道通透性增加，并诱导主要由驻留在肝脏的巨噬细胞介导的促炎反应。营养物质(如脂肪酸)和细菌代谢物(如乙醇)的变化也可导致肝脏炎症。
肝脏免疫细胞。
即使在稳态期间，肝组织内也有分散的免疫细胞，这些细胞分布在肝实质内，但在汇管区周围富集。肝脏免疫细胞的分区不仅由与肝细胞稳态相关的肝信号和内皮细胞信号组织，还受来自肠-肝轴的微生物代谢产物等肝外信号的影响。位于肝脏的枯否细胞(Kupffer cell)是一个密集的吞噬细胞网络，其主要功能是通过免疫球蛋白超家族的补体受体(CRIg;也被称为VSIG4)。一些非实质细胞和免疫细胞，如Kupffer细胞和树突状细胞，具有抗原提呈能力，主要在非炎症条件下维持免疫耐受。肝脏淋巴细胞包括常规和非常规T细胞、ILCs和B细胞。损伤后，受损细胞迅速产生炎症介质，其中包括趋化因子和细胞因子，它们将白细胞募集到损伤部位(图1)。最先到达受损区域的细胞是中性粒细胞、单核细胞和/或巨噬细胞，它们可以清除死亡细胞和碎片，以及淋巴细胞，它们产生细胞因子和其他介质，反过来，这些细胞因子和介质将激活巨噬细胞和成纤维细胞，使炎症持续。
纤维发生的反应。
肝星状细胞和肌成纤维细胞。肝星状细胞是肝纤维化形成过程中的主要效应细胞。在被促纤维化刺激激活后，它们转分化为肌成纤维细胞，上调αSMA，产生ⅰ型胶原和基质降解抑制剂(图2)，以及将免疫细胞募集到炎症部位的促炎细胞因子和趋化因子。肌成纤维细胞表现出收缩表型，可以迁移到伤口收缩所需的活跃纤维生成区域。HSCs从静止状态到活化、增殖、运动的肌成纤维细胞状态的转变需要很高的能量，因此包括细胞代谢途径的基本重编程。
炎症在纤维化消退中的作用。
一般而言，来自临床前研究、临床试验和临床观察的证据提示纤维化是可逆的。在180例NASH患者中，经病毒性肝炎有效治疗和减肥手术后，纤维化逆转(部分逆转甚至发生于已经代偿的肝硬化阶段)已得到充分证实。当潜在的肝损伤被清除和炎症消退时，HSCs可以恢复为静止表型，促进ECM的降解和清除和瘢痕组织的清除，最终导致正常实质的再生。这是一个由免疫细胞及其介质形成的主动过程。
对治疗的意义。
迄今为止，开发有效的抗纤维化疗法一直具有挑战性。尽管有许多有前景的临床前研究，但在临床试验中，结果往往不能转化为人类疾病。最成功的抗纤维化疗法是对基础肝病的有效治疗，如现代抗病毒药物消除HCV的有效性，以及在288例和180例纤维化性NASH患者中进行的两项减重手术临床试验的结果所示。许多药理化合物目前正在研究用于治疗NAFLD，以缓解NASH中的炎症和/或诱导纤维化消退。目前，在NASH患者中进行的两项随机对照III期临床试验(NCT02548351, NCT03900429)的中期分析分别显示了FXR激动剂奥贝胆酸和甲状腺激素受体-β (THRβ)激动剂resmetirom的抗纤维化疗效，这让我们期待我们将很快有第一种“抗纤维化化合物”用于临床肝病患者的治疗。然而，显著的副作用(例如瘙痒、LDL胆固醇升高)和不明确的长期益处(旨在评估患者相关结局的研究目前正在进行中)促使FDA的一个委员会于2023年5月投票反对有条件批准奥贝胆酸用于治疗NASH。理论上，新的治疗策略旨在针对疾病发展过程中的不同过程，主要是肝细胞(代谢性)损伤、肝脏炎症、肝纤维化发生和纤维化消退。
结论和展望：
肝脏炎症的基本原理已经为人所知数十年。持续的肝损伤和肝细胞死亡触发炎症反应，随后通过激活HSCs转分化为产生基质的肌成纤维细胞来驱动纤维化发生。然而，新技术的快速发展使人们对这些过程有了更全面的了解。这些技术进步包括复杂的小鼠模型(更好地反映人类病理)、多细胞体外模型、单细胞水平的转录组、蛋白质组、脂质组和代谢组的组学分析，以及空间和动态技术。目前的这些研究表明，损伤、炎症、纤维化这一序贯概念被过度简化，因为这些过程没有分级，而是相互交织在一起。许多致病介质(包括细胞因子、危险信号、微生物代谢物和胆汁酸)同时影响代谢、损伤、炎症和纤维化。此外，肝内实质细胞、非实质细胞和免疫细胞的细胞组成比之前预期的更加异质性，并且可以迅速变化，因此需要根据(患病)肝脏内的空间组织谨慎地解释细胞相互作用和细胞功能的适应。
基于这些见解，出现了大量新的潜在抗炎和抗纤维化靶点。同时推进目前的诊断程序对于将目前对肝脏炎症和纤维化发病机制的认识最佳地转化为临床具有重要意义。例如，对肝活检样本的描述不仅可以使用苏木精-伊红染色的半定量评分系统，还可以根据同时捕获的炎症和纤维化的具体特征进行描述，从而能够更好地对患者进行分层。例如，在重度酒精相关性肝炎中，免疫细胞(中性粒细胞vs . CD8+ T细胞)的不同组织学模式与预后相关，因此已经证明了这一必要性。在慢性肝病中，炎症和纤维化与患者相关终点之间的总体密切关联给我们带来了合理的希望，即对炎症和纤维化通路的深入了解将最终导致有效治疗的开发。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-023-00807-x
参考文献：
[1] Hammerich L, Tacke F. Hepatic inflammatory responses in liver fibrosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul 3. doi: 10.1038/s41575-023-00807-x. Epub ahead of print. PMID: 37400694.
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