湖南大学宋国胜教授研究团队在 Cell 子刊 CHEM（IF = 23.5）上面发表 Tumor Microenvironment-tailored Nanoplatform for Companion Diagnostic Applications of Precise Cancer Therapy 的研究成果，针对癌症治疗中的个体差异和异质性，发展个性化治疗方案和科学评估方法，改善癌症的诊断和预后。
该研究团队首次利用活体化学发光成像（CL）进行活体伴随诊断工具，开发了一种集 CL 成像与活性氧治疗的一体化试剂（SPNs@CoOOH）。该试剂可以在肿瘤微环境的 pH 范围内被激活，产生高强度的 CL 和高水平的活性氧。通过分析 CL 信号和肿瘤治疗之间的相关性，该试剂可以用于评估治疗效果，并为调整治疗参数提供可靠的成像参考。此外，该研究成果还筛选了噻吩基有机半导体聚合物，提高了 CL 成像性能，从而进一步提高了伴随诊断工具的评估准确性。该研究成果证明了 SPNs@CoOOH 在活体肿瘤成像和治疗评估中的应用潜力。综合而言，基于分子成像的伴随诊断测试有助于评估肿瘤治疗效果，并为实现肿瘤精准治疗提供可行的方案。宋国胜教授为该文的通讯作者，陆畅博士为第一作者。
癌症是一种复杂而又多变的重大疾病。它在每个患者中发展进程都是不同的，不同肿瘤细胞与其不断变化的微环境之间复杂的相互作用导致了肿瘤的异质性。这就导致每一种癌症，甚至每一个癌细胞群，都是「独特的」。因此，在癌症治疗的过程中就需要考虑到这一点，针对特定的患者实施「个性化」的治疗方案。伴随诊断（CDx）是一种新兴的技术，可以通过检测特定的生物标志物来监测患者的治疗反应，为确定哪些患者可能从特定治疗方案中受益提供基本信息。目前大多数 CDx 测试仅适用于体外和离体生物标志物的测试，这种检测方式很难实时动态地反应体内标志物的变化。活体成像技术为构建体内 CDx 测试提供了机会。然而，在大多数体内 CDx 测试中，成像试剂和治疗试剂的分离可能会降低评估的准确性，并且无法提供生理条件下药物激活的相关信息。因此，为了准确监测治疗过程，开发成像治疗一体化的 CDx 试剂是非常必要的。
酸性的细胞微坏境是实体肿瘤的一个重要特征。与正常细胞通过磷酸化获得能量不同，肿瘤细胞中的血管分布不均导致其组织供氧不足，因此肿瘤细胞只能依靠不需氧气参与的糖酵解来产生能量以供细胞生长和增殖。这种特殊的代谢方式导致了细胞外环境的酸化，使其 pH 维持在 6.5-6.8 之间，而正常组织和血流中的 pH 值稳定在 7.4 左右。这种 pH 的差异已被广泛用于设计各种酸激活的肿瘤纳米诊疗药物。然而，目前所有的 pH 激活的纳米平台的激活程度都随着 pH 降低而逐渐增加。这可能导致正常细胞的脱靶损伤或非特异性「开启」成像信号。由于正常细胞内的溶酶体和核内体也表现出较低 pH 值（pH < 5.4），这中纳米平台可能对正常细胞的产生非特异性损伤或导致假阳性信号的开启。因此，需要调控酸激活纳米平台的 pH 响应范围，使其仅在肿瘤微环境的 pH 范围内被激活，并在血液中以及正常细胞中的溶酶体/核内体中保持沉默，避免非特异性激活。
基于此，湖南大学宋国胜教授利用加速器/制动器策略设计了一种成像治疗一体化的伴随诊断试剂：半导体聚合物纳米颗粒@氢氧化钴氧化物（SPNs@CoOOH）。这种试剂可以在肿瘤微环境的 pH 范围内（pH 6.5 - 6.8）被激活，而在 pH 7.4 和 pH 4.4-5.4 时，SPNs@CoOOH 产生的化学发光（CL）和 1O2 被极大地抑制，有效降低了试剂在正常组织或血液中的脱靶毒性，从而最大限度地减少了毒副作用。此外，由于 CL 强度与 1O2 产率有很强的相关性，可以通过 CL 实时监测 1O2 的产生。这种酸刺激 CL 成像可以作为一种伴随诊断工具，为肿瘤治疗提供即时信息预测治疗效果。
首先，该研究工作发现 CoOOH 纳米材料能够在酸的刺激下释放 Co3+ 并产生 1O2，并基于生成机制开发了一组加速器/制动器的策略。即以酸促进的 Co 离子释放作为加速器，以酸抑制的 1O2 产生作为制动器，通过调节二者之间的比例，可以对产生 1O2 的最佳 pH 范围进行优化。同时，将 CoOOH 负载到 SPNs 表面后制备的 SPNs@CoOOH 能够在酸性条件的激活下产生 CL。
为了提高 CL 成像作为 CDx 工具的评估准确性，他们将噻吩基有机半导体聚合物作为 CL 底物。从聚合物的结构出发，通过调整有机半导体聚合物中的供体和受体单元，得到了 CL 强度更高，发射波长更长的 SPNs@CoOOH。并提出影响 CL 性能的关系因素，即机半导体聚合物中噻吩位点的数目，和聚合物自身的荧光性能，为构建高效的 CL 体系提供了设计原则。
随后，他们将这种高性能的 SPNs@CoOOH 用于活体肿瘤成像，并证明其产生的 CL 信号可以用于成像肿瘤微酸环境（pH 6.5-6.8），同时产生的 CL 强度也能够反应肿瘤组织的损伤程度。基于此，SPNs@CoOOH 产生的 CL 可以作为 CDx 工具来筛选治疗疗效最好的目标对象。通过构建 CL 信号与肿瘤治疗之间的关系，他们发现 SPNs@CoOOH 产生的 CL 强度与肿瘤抑制率之间具有良好的线性相关性。因此，基于 CL 成像的 CDx 测试能够实现肿瘤疗效的评估，预测肿瘤治疗效果，有利于及时调整肿瘤治疗方案，提高肿瘤治疗的精准性。
总而言之， CDx 是一种强大的检测方法，可以通过检测特定的生物标志物来解决肿瘤的异质性导致的治疗效果的差异。为了提高 CDx 测试的及时性和准确性，开发纳米材料作为基于分子成像的 CDx 试剂能够实现活体层面的生物标志物分析。宋国胜教授团队将治疗剂和成像试组合在同一种纳米颗粒上，确保了成像试剂和治疗剂能够分布在活体层面的同一位置，保证了疗效评估的准确性。随着个性化癌症治疗优势的显现，对 CDx 测试的需求也会逐渐增长。正如早期临床测试的显示，基于纳米材料的 CDx 测试已被证明在癌症的非侵入性疗效评估方面具有明显的优势。该研究工作不仅指出了现有的 CDx 测试面临的困难，也展示了以纳米材料为基础的 CDx 的持续发展和临床应用的可能性。
参考文献：Chang Lu, Zhe Li, Na Wu, Dingyou Lu, Xiao-Bing Zhang, and Guosheng Song*. Tumor Microenvironment-tailored Nanoplatform for Companion Diagnostic Applications of Precise Cancer Therapy. Chem, 2023.
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.06.011
除了 CL 成像外，许多新兴的分子影响技术也在癌症诊断和治疗监测中显示出巨大的潜力。基于影像学的伴随诊断能够实现对患者的分层，以便使用靶向药物，并确定可从治疗方法中获益的患者人群。近日，湖南大学宋国胜教授团队在 iScience 上发表综述文章《Emerging Biomedical Imaging-based Companion Diagnostics for Precision Medicine》。宋国胜教授为该文的通讯作者，博士生廖师夷为第一作者。文章综述了分子影像学在预测和评估癌症治疗反应方面的最新进展，以及在基于影像学的伴随诊断检验中使用的各种生物标记物。
随着人口的增长和老龄化问题的加剧，加上吸烟、饮食不均衡、缺乏运动等不良生活习惯，肿瘤、心血管疾病等各种疾病的发病率逐年上升。迄今为止，每种疾病的治疗药物开发都会研究该疾病发病机理所涉及的生化途径，促进了治疗各种疾病的优秀药物和治疗模型的开发，但也有许多治疗失败的案例。这些失败并没有被忽视，而是开发出了越来越多的靶向治疗方法。靶向治疗不针对特定疾病的一组患者，而是直接针对某一个体。
精准医疗是基于基因、环境、工作和生活方式等个体差异，应用现代分子生物学、分子病理学、分子遗传学、分子影像学技术、生物信息技术以及当前流行的大数据技术和人工智能技术，对患者的生活环境和临床数据进行分析，以获得准确的疾病分类和诊断，并产生个性化的疾病预防和治疗策略。在临床实践中，精准医疗的目的是通过为每个患者选择和使用合适的诊断和治疗程序，减少治疗副作用，降低医疗费用，最大程度使患者受益。精准医疗中一种新兴的技术是伴随诊断（CDx），它可以通过检测特定的生物标志物来选择那些可以从特定治疗中获益的患者或监测治疗反应，从而有可能解决肿瘤的异质性并改善治疗效果。伴随诊断检测的目的包括识别对药物有反应的患者，识别出严重不良反应的高风险患者，监测药物的治疗效果，调整治疗时间、剂量或停止治疗，以更好地实现安全性和有效性；识别人群中确定治疗产品对其安全有效的患者。1998 年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一个伴随诊断试剂，即 Dako 公司开发的 HER2 检测试剂。
迄今为止，已有 43 种伴随诊断试剂获得 FDA 批准。目前，大多数 FDA 批准的 CDx 生物标志物（如程序性死亡配体 1（PD-L1）、肿瘤抑制因子 P53（P53）或酪氨酸蛋白激酶）都是适用于体外检测，采用聚合酶链反应（PCR）、DNA 测序或免疫组化等技术手段。需要对肿瘤组织或体液（包括血液、尿液、唾液、脑脊液、精液等）进行活检，以选择患者或治疗靶点。有研究表明，接受伴随诊断治疗的患者 3 级或 4 级不良反应较少，治疗中断的发生率较低，这表明了从这些检测中获得的信息的价值。然而，体外伴随诊断不能对治疗进行实时监测。
因此，基于分子成像的新型 CDx 应运而生，可以实现肿瘤的实时诊断和治疗反应监测。目前唯一获得 FDA 授权的基于成像的 CDx 是 FerriScan，它可以通过磁共振成像（MRI）评估接受地拉罗司治疗的非输血依赖型地中海贫血患者肝脏中的铁浓度。最近，分子成像的发展提供了评估肿瘤异质性和动态监测治疗反应的能力。例如，核医学技术、超声成像、核磁共振成像、计算机断层扫描成像（CT）或光学成像。
基于伴随诊断在精准医疗发展中的重要性，作者简要概述了近年来发展起来的分子影像学模式，以及利用分子影像学预测和评估癌症治疗反应的创新方法。同时，作者总结了基于成像的伴随诊断中使用的不同类型的生物标记物。该研究综述为基于影像学的伴随诊断提供了具有指导意义的观点，展示了基于影像学的伴随诊断对促进精准医学发展的可能性。
参考文献：Shiyi Liao 1, Mengjie Zhou 1, Youjuan Wang 1, Chang Lu 1, Baoli Yin 1, Ying Zhang 1, Huiyi Liu 1, Xia Yin 1, Guosheng Song 1 *. Emerging Biomedical Imaging-based Companion Diagnostics for Precision Medicine. iScience, 2023. https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107277
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004223013548
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