Immunity | 厦门大学陈小芬/钟力团队发现改善 AD 记忆障碍新策略

神经突触修剪和消除是中枢神经系统发育和功能塑造的重要过程，涉及到多种细胞和分子的相互作用，其中包括小胶质细胞和补体系统的参与。小胶质细胞作为大脑中主要的免疫细胞对突触进行重塑：在发育阶段消除功能弱的突触形成正确的神经环路，在病理状态下小胶质细胞异常吞噬突触引起认知功能障碍 1。TREM2 是属于免疫球蛋白超家族的跨膜受体，在中枢神经系统中其特异性表达于小胶质细胞。TREM2 编码区的 R47 H 突变增加罹患阿尔茨海默病（AD）的风险高达 4.5 倍，因此 TREM2 已被确认为 AD 的最强免疫特异性遗传风险因素之一 2。

TREM2 能够结合 apoE、Aβ、galectin-3、TDP-43 等多种配体，在小胶质细胞存活、增殖、吞噬、迁移以及炎症反应等功能维持中发挥重要作用 3。进一步的研究表明，TREM2 在发育早期的突触修剪过程中发挥重要的调节作用，TREM2 的突变或功能缺失会导致神经突触修剪异常，进而影响正常的神经回路形成 4,5。突触丢失是 AD 早期的一个重要病理特征，与认知功能损害的严重程度密切相关。在 AD 动物模型的研究中发现，小胶质细胞和补体通路在 AD 脑中被异常激活，导致小胶质细胞对神经突触过度修剪进而造成突触丢失 6。尽管 TREM2 参与早期发育阶段小胶质细胞介导的突触修剪已被报道，但 TREM2 在 AD 背景下是否以及如何调节小胶质细胞介导的突触消除仍不清楚。

2023 年 7 月 12 日，厦门大学陈小芬教授和钟力副教授团队在 Immunity 上在线发表题为 TREM2 receptor protects against complement-mediated synaptic loss by binding to complement C1q during neurodegeneration 的研究论文。该研究发现，小胶质细胞中的 TREM2 受体可以通过结合补体蛋白 C1q 进而抑制 AD 大脑中的补体激活和补体介导的突触丢失，为理解 TREM2 在 AD 中的保护作用提供了新机制见解。

该团队首先利用亲和纯化质谱分析技术探寻新的 TREM2 相互作用蛋白，发现 TREM2 的胞外结构域能够高亲和力地结合经典补体途径的起始因子 C1q。然而，C1q 并非作为 TREM2 的经典配体，其结合并无法诱导和激活 TREM2 受体的下游信号传导。研究人员通过补体介导的细胞毒试验和末端补体复合物的含量测定，发现 TREM2 通过高亲和力结合 C1q 从而抑制经典补体级联通路的激活。

为了进一步研究 TREM2 和 C1q 在 AD 脑中的相互作用，研究人员还通过 Proximity Ligation Assay 技术，发现了 TREM2-C1q 蛋白复合物存在于 AD 患者死后的脑组织中，并且这种复合物的数量与补体蛋白 C3 的沉积水平呈显著的负相关，而与大脑中的突触蛋白水平呈显著的正相关。这些数据表明 TREM2-C1q 复合物的形成可能在 AD 的发病机制中发挥保护作用。

随后，为了阐明 TREM2 与 C1q 相互作用参与 AD 病理发生发展的潜在机制，研究人员利用 Trem2 基因缺失的 AD 小鼠模型开展研究。在 AD 病理的早期，Trem2 基因缺失并不影响 AD 病理蛋白的沉积水平以及小胶质细胞的形态和数目。然而，Trem2 缺失的 AD 小鼠脑内补体的激活明显加剧，小胶质细胞吞噬突触增多，突触的丢失显著加剧，表明 TREM2 参与 AD 病理下补体介导的突触丢失。

最后，研究团队鉴定出 TREM2 蛋白中介导其与 C1q 结合的关键氨基酸序列（TREM2-41mer），在淀粉样病变和 tau 蛋白病变两种 AD 小鼠模型（5xFAD 和 PS19）中，通过脑立体定位注射或尾静脉注射 TREM2-41mer 短肽，发现其显著抑制 AD 小鼠脑内的补体活性，减少小胶质细胞对突触的吞噬和消除，最终改善 AD 小鼠的神经突触可塑性和学习记忆能力。

综上所述，该研究揭示了 TREM2 作为一种新型的补体抑制剂，通过高亲和力地结合补体起始因子 C1q 从而阻断补体通路的激活，减少补体介导的小胶质细胞对突触的吞噬和消除，最终在 AD 病理环境中参与神经突触稳态的维持。这些研究结果揭示了 AD 重要风险基因 TREM2 在神经退行性变过程中限制补体介导的突触消除的关键作用，为理解 TREM2 对抗 AD 发病机制的保护作用提供了新的机制见解。以上研究为我们深入理解 AD 的发病机制以及开发新的治疗策略提供了新思路。

厦门大学医学院神经科学研究所陈小芬教授和钟力副教授为本论文通讯作者，钟力副教授、博士后盛璇、博士生王婉冰、硕士生栗延中、助理教授卓仁恭、硕士生王恺（已毕业）为本文的共同第一作者。本研究得到了 Mayo Clinic 卜国军教授、福建医科大学陈晓春教授以及厦门大学张云武教授和王鑫教授的帮助和宝贵建议，中南大学湘雅医学院严小新教授为本文研究提供了重要的患者样品。本研究还得到了清华大学葛亮研究员、重庆医科大学王超教授、厦门大学吴彩胜教授、华中科技大学附属协和医院教授胡德胜教授、西湖大学黄晶研究员等的大力支持与帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.06.016

陈小芬课题组诚聘博士后

陈小芬，厦门大学神经科学研究所教授、博士生导师，厦门大学南强青年拔尖 A 类人才。国家自然科学基金优秀青年科学基金获得者，福建省高层次人才。2004 年本科毕业于厦门大学生命科学学院，2009 年在中科院上海生化与细胞所取得博士学位，2009-2012 年在美国 UCLA 进行博士后研究。主要研究以阿尔茨海默病（AD）为代表的神经退行性疾病的发病机制与靶向治疗，研究组主要利用基因修饰/敲除的动物模型结合临床样本，以生化分子、行为学、电生理、多组学分析等手段揭示神经胶质细胞在 AD 致病机理与靶向治疗中的功能，研究成果预期为 AD 的诊疗提供新策略。相关成果发表在 Immunity、The Journal of Experimental Medicine、Nature Communications、Current Biology、Cell Reports 等国际学术期刊。诚聘神经科学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等背景博士后。（实验室网址：https://med.xmu.edu.cn/info/1236/4580.htm）

转自：“丁香学术”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！