【Science】想法很重要！北大何跃辉组揭示光如何改变植物中组蛋白甲基化的分子机制

2023年7月14日，Science杂志在线发表了北京大学何跃辉课题组题为“Control of histone demethylation by nuclear-localized α-ketoglutarate dehydrogenase” 的研究论文。该研究发现在拟南芥植物中，光照刺激一小部分α-酮戊二酸脱氢酶（KGDH）转移到细胞核，并与组蛋白去甲基化酶（JMJ）相互作用，可防止组蛋白去甲基化和转录水平的改变。这些发现为拟南芥基因组如何感知光提供了分子机制。同时，该研究还展示了亚细胞代谢如何在空间上重组以调节染色质结构和转录。

此外，Science杂志同期还对该文章发表了题为“Metabolic control of transcription”的评论文章，表明光通过核α-酮戊二酸脱氢酶改变植物中的组蛋白甲基化。

核小体组蛋白上的甲基化在调节真核转录和其他基于染色质的过程中起着重要作用。含有Jumonji C结构域的组蛋白去甲基化酶（JMJ）存在于大多数真核生物中，包括动物，植物和真菌，并动态控制组蛋白甲基化。因此，JMJ在调节基因表达方面起着一般作用。JMJ是α-酮戊二酸（α-KG）/Fe（II）依赖性双加氧酶，其使用共底物α-KG和氧通过氧化从赖氨酸残基中去除甲基。

某些JMJ的组蛋白去甲基化活性可以通过植物和/或动物中的多种机制调节，包括某些JMJ的翻译后修饰以及几种JMJ相关蛋白，代谢物和共底物氧的调节。目前尚不清楚核JMJ活性如何被代谢α-KG的其他酶调节。

该研究首先构建了几个α酮戊二酸脱氢酶（KGDH）功能丧失突变体，发现KGDH不仅在控制α-KG的总细胞水平、TCA循环通量和细胞呼吸中起主要作用，而且还调节生长发育的各个方面。研究发现KGDH的突变体表现出强效抗氧化剂花青素的积累，发育过渡到开花的显着延迟以及芽发育减慢。接下来，使用共聚焦荧光成像，发现一小部分KGDH进入细胞核。这个过程是通过暴露在光线下来调节的。同时研究发现在KGDH亚基E2中诱变了核定位信号，发现线粒体定位的KGDH无法挽救突变体的生长发育异常。

之后，该研究对各种组蛋白甲基化标记的生化测量表明，核KGDH似乎抑制了全基因组组蛋白去甲基化。因此，该研究假设KGDH可能与JMJ偶联以调节组蛋白甲基化。事实上，进一步的蛋白质-蛋白质相互作用实验表明，核KGDH直接与各种JMJ相互作用，包括组H3K4，H3K9, H3K27的去甲基化酶。

之后，该研究利用RNA测序和染色质免疫沉淀结合DNA测序，探讨了核KGDH在控制拟南芥全基因组组蛋白甲基化和基因表达方面的功能。发现KGDH占据数千个位点的基因组区域，与组蛋白甲基化区域相关。转录组学分析显示，数千个基因，特别是环境响应基因，在具有缺陷的KGDHs的突变体中被错误调节。 生化分析发现，核KGDH催化α-KG的氧化脱羧，以减少α-KG对与KGDH偶联的JMJ的局部可用性。降低α-KG导致JMJ抑制组蛋白去甲基化。进一步设计了一个KGDH亚基以增强其核靶向，这导致JMJ进一步抑制组蛋白去甲基化。此外，该研究发现核KGDH-JMJ组装体可以激活或抑制靶位点的表达，这取决于局部组蛋白甲基化标记的读数。

此外，该研究通过蛋白质-蛋白质相互作用实验，我们发现来自人和小鼠的KGDH亚基的进化保守羧基末端区域与哺乳动物JMJ相互作用。因此，KGDH与JMJ的关联在哺乳动物细胞中是保守的，并且可能在其他真核生物中是保守的。

综上所述，该研究发现TCA循环相关的酶KGDH进入细胞核，并且这一过程受到植物光的调节。核KGDH与各种JMJ相互作用，催化α-KG的氧化脱羧，从而抑制JMJs对α-KG依赖性组蛋白去甲基化，以调节植物中的全基因组基因表达。在哺乳动物细胞中也发现了核KGDH与JMJ的关联，这表明KGDH可能与JMJ一起控制除植物外哺乳动物中的组蛋白去甲基化和基因表达。

论文链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.adf8822

转自：“iPlants”微信公众号

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