魏文毅教授最新Science：能量代谢压力诱导RIPK1激酶介导的程序性坏死和炎症的关键机制

2023年6月29日，Acta Materia Medica主编、哈佛大学医学院魏文毅教授、中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛、潘李锋、许代超及美国索尔克生物研究所Reuben J. Shaw共同通讯在Science 在线发表题为“Metabolic orchestration of cell death by AMPK-mediated phosphorylation of RIPK1”的研究论文，该研究表明代谢应激促进了TRAIL受体介导的受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1)的激活，而AMPK通过在Ser415位点磷酸化抑制RIPK1以抑制能量应激诱导的细胞死亡。

我们知道，葡萄糖是生命体最重要的能量物质，对于细胞和机体的存活起到非常重要的作用。AMPK作为体内最重要的能量感受蛋白激酶，通过调节能量代谢来维持机体的能量稳态。AMPK激酶活性的异常和很多疾病密切相关，如糖尿病、肥胖、以及心血管疾病等。葡萄糖的缺失会造成能量代谢压力，从而激活AMPK。AMPK通过磷酸化下游靶蛋白抑制能量代谢，恢复机体能量平衡，促进细胞成活。当这种能量压力超过了细胞可承受的范围后，细胞就会发生死亡。然而，目前能量压力协调细胞存活以及死亡的分子机制仍不清楚，AMPK调控细胞死亡和炎症的作用机理有待进一步探究和阐明。

魏文毅教授等的研究发现，在短时间能量代谢压力下，AMPK可以直接介导RIPK1的磷酸化并抑制RIPK1的活性，进而抑制细胞死亡和炎症发生。但是随着长时间的能量缺失，AMPK介导的RIPK1的磷酸化水平降低，AMPK对RIPK1的抑制效果减弱，进而促进了RIPK1的激活；同时也发现长时间的能量代谢压力也可通过死亡受体蛋白DR4/5进一步激活RIPK1, 促进RIPK1介导的细胞死亡和炎症的发生（图1）。而且能量代谢压力对RIPK1激酶活性的调控并不是通过之前发现的TNFα/TNFR1通路来实现的。

首先作者通过体内和体外实验验证了葡萄糖饥饿能够激活RIPK1所依赖的细胞死亡和炎症的发生。跟以往的RIPK1激酶介导的程序性坏死诱导模式不一样的是，作者发现葡萄糖饥饿可以同时诱导RIPK3/MLKL依赖的坏死和capase介导的凋亡的发生。接着作者发现短时间的葡萄糖饥饿可以激活AMPK, 从而促进了AMPK所介导在RIPK1 S415位点的磷酸化。作者利用AMPK基因敲除和磷酸化点突小鼠来证明AMPK对RIPK1的调控作用。最后在肝脏缺血再灌注诱导肝脏损伤的小鼠模型中，作者发现AMPK的缺失加重了肝损伤的发生，但通过抑制RIPK1的激酶活性可以显著降低缺血再灌注所造成的肝细胞的死亡和验证的发生。

该研究揭示了过度能量代谢压力通过死亡受体蛋白DR4/5激活RIPK1, 并促进细胞程序性坏死发生的分子机制。发现了不依赖于TNFα/TNFR1通路新的RIPK1激活方式。回答了长久以来的“能量代谢压力如何促进细胞死亡”的重要科学问题。同时，该研究证明了RIPK1是AMPK新的重要底物，阐明了在能量代谢压力的条件下AMPK通过磷酸化RIPK1抑制细胞程序性坏死和炎症的分子机制。回答了“AMPK在能量压力中如何协调细胞存活和死亡”的重要科学问题。这项研究成果将为治疗免疫代谢性疾病和神经退行性疾病提供重要的理论基础和新的治疗策略。

来源：BioArt、iNature等

转自：“ISE学术前沿”微信公众号

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