陈小元/周永丰/邓宏章Acc. Chem. Res.综述：用于癌症诊疗纳米颗粒的表面工程

多功能纳米颗粒

开发具有所需特性的多功能纳米颗粒是纳米技术领域的一个重要课题，并且有望彻底改变癌症的诊断和治疗方式。表面特性是纳米颗粒最重要的参数之一，可直接影响纳米颗粒的体内命运、生物利用度和最终的治疗诊断结果，因此应仔细调节以最大限度地提高诊断和治疗效果，并减少不必要的副作用。表面工程纳米粒子利用各种表面功能类型和方法来满足癌症治疗和成像的要求。尽管有各种不同的策略，但这些表面修饰通常用于相似的目的，包括引入治疗/成像模块、改善稳定性和循环、增强靶向能力、以及实现受控功能。这些表面工程纳米颗粒可应用于各种癌症诊断和治疗场景，并为下一代基于纳米颗粒的癌症治疗学平台的临床转化做出贡献。

纳米颗粒表面工程化最新综述

近期，新加坡国立大学陈小元教授、上海交通大学周永丰教授、和西安电子科技大学邓宏章教授等人发表了最新综述，介绍了NP表面工程在癌症治疗方面的最新进展和研究成果。首先，作者总结了NP表面工程的一般策略。这些策略已经利用各种表面官能团，包括基于无机材料的官能团、基于有机材料的官能团，如小分子、聚合物、核酸、肽、蛋白质、碳水化合物、抗体等，以及基于生物膜的官能团。其次，作者描述了NP表面功能的目的。不同的治疗和诊断模块，如纳米酶、抗体和成像造影剂，已经在纳米颗粒的表面进行了修饰，以实现诊疗功能。表面修饰还可以通过保护NP免受免疫识别和清除来改善NP的稳定性和循环。此外，为了实现靶向治疗和成像，各种靶向片段可附着在NP表面上，以增强对目标组织或细胞的主动靶向能力。此外，NP表面可以进行定制以实现仅对精确作用位点的特定内部（例如，pH、热、氧化还原、酶、缺氧）或外部（例如，光、超声）条件触发做出反应。最后，作者对这一重要而迅速发展的领域的挑战和未来发展提出了看法。相关工作以“Surface Engineering of Nanoparticles toward Cancer Theranostics”为题发表在Accounts of Chemical Research。

【文章要点】

一、NP表面工程化策略

NP的常见表面功能类型可分为三大类：基于无机材料的功能、基于有机材料的功能和基于生物膜的功能（图1）。特定表面功能化类型的选择主要取决于预期的体内NP性能，并应考虑对NP大小和电荷的影响、NP上附着的容易程度、特异性、免疫原性以及表面功能的排列和密度等因素。

图1 常用表面功能化类型和表面工程化策略

根据功能化的阶段，NP表面工程方法可分为预制功能化和制造后功能化。在预制功能化中，在通过将配体偶联到NP构建块或通过配体与NP构建块的共组装以及随后在表面上的自发定位来制造NP之前，可将配体结合到NP中。在制造后功能化中，通过利用配体和NP表面之间的共价或非共价相互作用，将配体修饰在制备的NP表面上。NP表面官能团的原位合成或聚合就是一种常见的制造后功能化方法。仔细选择合适的方法很重要，因为这两种表面工程方法有不同的局限性；预制功能化需要对功能化进行微调，以免影响随后的NP自组装或制造，而制造后功能化由于苛刻的后修饰条件而存在破坏NP的风险。

二、NP表面功能化目标

各种治疗和成像模块被连接到NP表面以实现特定的癌症诊疗，例如用于催化治疗的纳米酶、用于癌症免疫治疗的免疫信号分子、用于磁共振成像的MRI造影剂（图2）。

图2 引入治疗/成像模块

全身治疗剂和成像剂经常受到药代动力学挑战的困扰，如稳定性差和快速消除，这不仅会造成低肿瘤积聚而削弱疗效，还会由于高剂量给药而导致严重副作用。不同的表面功能已被用于改善NP的稳定性和循环，如PEG、蛋白和白蛋白结合分子，以防止NP的过早消除并提高最终的治疗结果（图3）。

图3 提升稳定性和延长循环时间

还应该注意的是，表面工程化的NP在体内可能并不总是如预期的那样发挥作用，因为各种血清蛋白会快速非特异性地与NP表面结合形成“蛋白冠”，并显著地凌驾于修饰的表面配体之上。蛋白质电晕的形成已被证明与NP的表面性质有关，许多研究已经研究了非特异性蛋白质电晕吸附的抑制以及通过调整NP表面性质来调节特异性蛋白质电晕形成。

此外，癌症热疗NP的主要目标是在肿瘤作用部位提供所需数量的治疗/成像有效载荷，从而实现最佳治疗效果，而不会产生不必要的副作用。NP可以通过利用由增强的渗透性和滞留性（EPR）效应介导的被动靶向策略和由细胞特异性配体介导的主动靶向策略来实现靶向递送到肿瘤组织。因此，大量研究已经广泛使用RGD、奥曲酸（TATE）、ERBITUX、乳糖、和成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）作为表面配体，以促进NPs的靶向传递，实现有效的癌症治疗和成像。

表面工程治疗NP还可以被设计为仅在精确的肿瘤作用位点的特定内部（例如，pH、热、氧化还原、酶、缺氧）或外部（例如，光、超声）条件触发下释放药物或发挥其功能。

【结论与展望】

尽管取得了实质性进展，但在NP表面工程领域，特别是在加速纳米医学临床转化方面，仍有一些挑战有待解决。首先，作者认为应量化和比较各种表面工程策略的益处，从而促进真正有效的表面功能的设计，并进一步提高其治疗益处。第二，纳米颗粒的表面工程过程不可避免地会引入一些不可降解的剧毒材料；因此，表面功能的安全问题应该仔细解决，如生物降解性、生物相容性、遗传毒性、免疫毒性和神经毒性。最后，还应该开发更加简化和创新的策略，以保证潜在临床应用的可扩展性和批量到批量的再现性。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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