英文原题：A Triple-Targeted Rutin-Based Self-Assembled Delivery Vector for Treating Ischemic Stroke by Vascular Normalization and AntiInflammation via ACE2/Ang1‑7 Signaling
通讯作者：Juan Cen (岑娟), Shaofeng Duan (段少峰)
作者：Tingkui Zhao (赵廷魁), Fujin He (何福金), Keqing Zhao (赵克清), Yuxia Lin (林毓霞), Huanyu Li (李环宇), Xingru Liu (刘星汝), Juan Cen (岑娟), Shaofeng Duan (段少峰)
背景介绍
血管新生是脑缺血再灌注损伤区恢复氧供的自然代偿机制，是卒中后脑组织自我调节和神经重建的关键特征。然而病理性的新生血管通透性强且极易破裂，导致严重的神经炎症和功能障碍，是再灌注损伤的重要微环境特征。迄今，临床神经保护药物作用极为有限，中药来源的活性天然产物虽具有较好的实验效果，却受限于水溶性、稳定性、生物相容性、靶向性、有效性以及血脑屏障通透性等问题，因而成药性较差；同时，天然产物的作用多样、靶点不明也是新药研发的巨大障碍。
芦丁具有抗炎、抗氧化、抗缺血损伤等药理作用。本团队研究发现芦丁与血管紧张素转化酶2（ACE2）具有高度亲和力，因此针对该靶点设计合成了一种以透明质酸作为载体、基于芦丁的自组装纳米递送系统，该系统兼具血脑屏障穿透、半暗带靶向、线粒体靶向功能，可在脑缺血损伤区域靶向富集和释放药物，有效解决了天然产物成药性问题。
文章亮点
1
构建了一种简单、高效的三级靶向自组装纳米给药系统，该系统可普适性解决天然产物的成药性问题，为抗脑缺血药物研发提供新思路。
2
揭示了天然产物芦丁抗脑缺血再灌注损伤的核心靶点是ACE2，所构建的基于芦丁的自组装给药体系可通过激活半暗带ACE2/Ang-(1-7)信号、促进缺血复灌后新生血管的正常化，同时促进小胶质细胞的抗炎表型转化，优化半暗带微环境。
图文解读
河南大学段少峰教授/岑娟教授团队长期致力于脑内疾病治疗新靶点的探索及药物递送研究。该研究团队首次发现ACE2是芦丁（RT）的直接作用靶点，进而将芦丁与透明质酸（HA）以共价键结合，同时修饰以兼具脑靶向与线粒体靶向作用的小肽（SS-31），获得SHR，该体系可在水溶液中自组装形成胶束，胶束内可负载IR780用于荧光示踪（ISHR），经静脉注射给药可显著富集于脑缺血再灌注损伤区域（图1）。
图1. SHR的合成与靶向富集机制示意图。
研究围绕着ACE2靶点对SHR的神经保护作用、微环境改善机制进行了深入探索，结果表明SHR通过激活ACE2/Ang-(1-7)信号促进半暗带新生血管的正常化并改善了炎症微环境，最终有效降低了神经损伤。在该过程中，小胶质细胞与血管内皮细胞以ACE2、Ang-(1-7)、AngII为媒介进行交互作用：一方面促进了紧密连接蛋白（Occludin）的表达，进而稳定了新生血管的功能结构；另一方面促进了小胶质细胞由促炎表型（M1）转化为抗炎表型（M2），全面改善了炎症微环境（图2）。
图2. SHR的神经保护作用及机制。
该研究还发现了SHR同时能够显著抑制肝癌合并脑缺血模型小鼠中的肿瘤生长，并促进肿瘤血管正常化，这为多重基础疾病的药物治疗研究提供了新思路，也为肿瘤合并脑血管疾病的药物研发奠定了重要研究基础（图3）。
图3.肝癌合并脑缺血动物模型的构建和SHR的抗肿瘤作用。
总结与展望
研究构建了一种基于芦丁的多重靶向自组装纳米递送系统，通过明确的靶点作用，改善了缺血再灌注区域的微环境。该研究不仅为天然产物的成药性问题提供了一种共性解决方案，还为脑缺血再灌注损伤提供了一种安全高效的新型治疗药物。此外，该研究首次将脑血管疾病与肿瘤的合并模型用于药物研发，为临床上此类多基础疾病患者的特效药物研发揭开了序幕。
通讯作者信息
岑娟，中国药科大学获学士、博士学位，任河南大学教授，硕士、博士生导师。河南省高校青年骨干教师，河南省药理学会理事，首期河南省骨干研究生导师、河南大学优秀硕士学位论文指导教师。主要专注于反应氧族相关的重大疾病机制研究及药物干预。主持完成国家自然科学基金1项，河南省自然科学基金优秀青年基金1项；近五年发表SCI论文20余篇，以第一发明人授权国家发明专利5项。
段少峰，河南大学药学院教授，黄河学者特聘教授，河南省药学会药物制剂专委会副主任委员，河南省中药药效国际联合实验室主任，河南大学创新药物设计与评价研究所所长。于南京理工大学化工学院获学士、硕士学位；于新墨西哥州立大学获博士学位；曾在堪萨斯大学化学系和药学院做博士后和研究员工作。研究方向为药物靶向递送、及药用高分子材料在抗肿瘤及脑部疾病等方面的应用。已发表SCI论文70余篇；授权发明专利10余项。
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
