南开大学蔡文生和邵学广课题组JCIM | 一种准确计算蛋白-蛋白结合自由能的方法

英文原题：

Achieving Accurate Standard Protein–Protein Binding Free Energy Calculations through the Geometrical Route and Ergodic Sampling

通讯作者:  蔡文生、邵学广，南开大学

作者：付浩浩、Christophe Chipot、邵学广*、蔡文生*

背景介绍

蛋白-蛋白的识别-结合广泛存在于细胞的整个生命活动过程中。结合自由能直接反映了两个分子间的相互作用强度，是研究识别-结合过程最重要的物理量。采用实验手段准确测定蛋白-蛋白结合自由能操作复杂，成本高，因此通过分子动力学（MD）模拟手段计算蛋白-蛋白结合自由能是近年来的研究热点。由于蛋白-蛋白结合过程常伴随着复杂的构象变化，常规的基于几何约束的结合自由能计算方法常常不能很好收敛，影响结果准确性。

文章亮点

2023年4月12日，南开大学化学学院邵学广、蔡文生教授课题组在化学信息学和人工智能研究领域的国际权威学术期刊 Journal of Chemical Information and Modeling 上发表了题为“Achieving Accurate Standard Protein–Protein Binding Free Energy Calculations through the Geometrical Route and Ergodic Sampling”的研究论文，提出了一种新的准确计算蛋白-蛋白结合自由能的方法，该方法有望在物理化学、生物化学和药物化学领域对大量识别-结合过程的研究中得到广泛的应用。本文的第一作者是该课题组副研究员付浩浩。

邵学广、蔡文生教授课题组发现采用基于几何路径的方法计算蛋白-蛋白结合自由能最关键的难点在于捕获该过程中蛋白质的构象变化。传统方法中需要进行8次独立的一维PMF计算来捕获这些变化，导致计算耗时长、收敛困难，且人工操作复杂。针对该问题，课题组提出了可以通过在PMF计算时引入正交空间增强采样算法，即采用GaMD搭配eABF方法隐式地捕获蛋白-蛋白识别-结合过程中的构象变化，从而节省掉传统几何路径方法计算蛋白-蛋白结合自由能中的8次独立的一维PMF计算。在新方法中仅需要考虑下图中的6个自由度，即进行6次一维PMF计算。

采用了新算法对下图中的三个复合物进行了结合自由能计算。其中图A所示的Abl SH3 domain–p41蛋白-多肽复合物属于被广泛研究的“标准模型”，用于阐述新方法的正确性。图B和图C所示的barnase–barstar 和HLE–OMTKY3蛋白-蛋白复合物用于阐述新方法的效率。结果表明在Abl SH3 domain–p41和HLE–OMTKY3复合物中，结合自由能计算都达到了较高的准确度，且所需的计算时间消耗明显小于基于几何路径的传统方法，从而证实了新方法的正确性和高效。barnase–barstar的结合自由能计算存在较为明显的误差，该误差数值与其他研究中所报道的结果相仿，因此该误差有可能源自力场无法准确描述barnase–barstar复合物中广泛存在的盐桥相互作用。针对该问题作者用FEP方法进行了力场校正，校正后的结合自由能计算结果与实验值吻合。

新算法提升了蛋白-蛋白结合自由能的效率和可靠性，目前该方法的输入文件准备和后处理过程均可以通过BFEE2自动实现(https://github.com/fhh2626/BFEE2)。但是由于蛋白-蛋白识别-结合过程的复杂性，使用中仍需一定程度的人工参与。如在对HLE–OMTKY3的结合自由能计算中，需将描述蛋白-蛋白解离的PMF计算过程分为多个小窗口计算，并事先运行SMD模拟，从SMD轨迹中为每个PMF计算窗口提取最为合理的初始结构。当初始结构不理想时，有可能正交空间增强采样算法也无法完全捕获蛋白-蛋白识别-结合过程中的构象变化，导致错误的结果。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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