编者按：
科技兴则民族兴，科技强则国家强。为了更好的展现学校科研动态，增强广大科研工作者的认同感、归属感、自豪感，激发科研创新活力、促进学科交叉融合，科学研究院将持续汇总报道校内各单位重要科研进展，诚邀各单位积极来稿。
内容速览
1.生命科学学院李文均教授团队描绘不同极端环境原核微生物分离策略并提供新观点
2.地球科学与工程学院张培震院士团队于不同尺度曲面断层传播褶皱的量化和建模研究取得新进展
3.测绘科学与技术学院极地与海洋遥感团队在北极海冰遥感研究中取得新进展
4.中山医学院陈俊团队Cellular Oncology封面文章报道结直肠癌免疫治疗的新靶点CD43
5.肿瘤防治中心徐瑞华、张晓实团队发现过继性T细胞新疗法
6.中山六院邓艳红教授团队揭示PD-1治疗免疫微环境重塑及潜在耐药机制
01
生命科学学院李文均教授团队描绘不同极端环境原核微生物分离策略并提供新观点
极端环境是地球上重要的地质形态并孕育出了多种多样的极端环境微生物。生活在这些环境中的微生物通常会进化出不同的策略来应对极端的环境压力，是研究微生物资源多样性、微生物分类学和生态学、环境适应的理想材料，甚至还是研究生命起源和进化，以及地外生命可能性的最佳模型。
近几十年来，随着测序技术的发展，多组学研究极大地提高研究人员对极端环境微生物的认识，改变了“生命之树”的结构。虽然对自然存在的微生物群落进行免培养调查可以揭示微生物群落与极端环境之间有趣的关联，但无法提供直接的证据。而通过纯培养的方法获得微生物菌株后，却可以对这些微生物与环境之间的关联进行验证。因此，从极端环境中获得纯培养微生物是研究极端微生物多样性、功能和进化的必由之路。
本研究首先描绘了微生物分离的通用流程，以及一些重要的注意事项。并针对不同极端环境的限制因素提出了分离不同种类极端微生物的具体策略，以此希望能帮助研究人员更系统、有效地准备自己的分离工作，同时避免出现错误。随着测序技术的发展和分离方法的创新，作者发现了多组学指导极端环境微生物定向培养策略的巨大潜力，基于此作者提出了基于多组学联合分析指导微生物类群定向分离的观点。
为了验证这个观点的有效性，也为了给读者展示多组学如何联合指导微生物的定向分离工作。作者分享了两个有效的案例，一个是根据功能基因来进行微生物定向分离的指导，另一个是根据微生物之间的关联，通过网络分析的手段来指导微生物的定向分离。我们希望这些案例能够让读者更好地了解“多组学指导下的微生物培养”是一种有效且有价值的培养方式，并一定会在未来的未/难微生物培养工作中发挥重要作用。
多组学指导微生物培养方法的两个例子。(A)功能指导微生物培养; (B)网络指导微生物培养
以上研究成果以“Cultivation strategies for prokaryotes from extreme environments”为题发表在学术期刊iMeta上。中山大学是本文的第一作者单位。
来源：中山大学生命科学学院
“我院李文均教授团队描绘不同极端环境原核微生物分离策略并提供新观点”
02
地球科学与工程学院张培震院士团队于不同尺度曲面断层传播褶皱的量化和建模研究取得新进展
断层和褶皱作为自然界中最为重要的构造样式。断层结构和断层滑动与褶皱形态三者之间的定量关系，作为地球科学领域的前沿科学问题，至今仍是国际地学前沿的热点研究领域之一。传统的Anderson断层理论和断层相关褶皱理论（假设平面型断面形态及平行膝折褶皱作用），在二维和三维上都难以解释自然界中普遍观测到的曲面断层结构及其上覆褶皱和地貌面弯曲变形特征，迫切需要提出一种新的、更为合理的几何学和运动学模型来描述它们的构造成因。
张培震院士团队吴显灿、李志刚副教授、王伟涛教授联合合作者以曲面断层传播褶皱为切入点，通过地表地质和三维地震解析确定了不同尺度褶皱前、后翼的构造几何学特征和定量关系。在此基础上，建立了曲面断层传播褶皱构造运动学模型，合理解释了自然界中观测到的曲面断层和上覆褶皱/地貌面弯曲变形的现象，为发展断层相关褶皱理论的提供了新的视角。
研究结果表明：（1）通过前翼三剪和后翼单剪的联合算法建立了曲面断层与后翼弯曲变形的几何学联系，再现了不同尺度曲面断层传播褶皱的运动学过程, 丰富和完善了断层相关褶皱理论；（2）在建立运动学模型之前引入面积-深度分析，可以最大限度地减少构造解释中的不确定性，提升构造解析和定量分析的准确性和合理性；（3）不同尺度的曲面断层弧度角分布都在30°-60°范围内，说明曲面断层以自相似生长为主，这对于在缺少深部数据约束下的下更合理约束深部断层的几何学和运动学至关重要。
不同尺度的曲面断层弧度角与缩短量之间的函数关系
以上研究成果以“Quantifying and modeling curved thrust fault-propagation folds at different scales”为题发表于Journal of Structural Geology。
来源：中山大学地球科学与工程学院
“科研动态 | 我院博士研究生吴显灿在JSG上发表新成果：不同尺度曲面断层传播褶皱的量化和建模研究”
03
测绘科学与技术学院极地与海洋遥感团队在北极海冰遥感研究中取得新进展
海冰密集度（sea ice concentration, SIC）和海冰范围（sea ice extent, SIE）极地海冰遥感的关键参数。被动微波（passive microwave, PM）遥感是大尺度、长时序海冰监测的重要工具，PM SIE通常可由PM SIC数据用一个固定的阈值分割得到。受冰面融池、水汽、云雾等因素的影响，PM SIC数据在海冰边缘区和融化季节的反演误差明显增大，由固定阈值分割提取的PM SIE边缘线误差因此可达到25~75 km。SAR数据空间分辨率高，且不受云雨以及光照等因素的影响，被广泛用于海冰分类以及SIE监测研究。然而，受融水、薄冰以及风浪等因素的影响，SAR SIE提取的精度大大降低。从SIE的角度对PM和SAR海冰数据进行评估比较，对于理解海冰遥感反演机理、开展多源遥感数据的融合研究等有重要意义。
本研究利用德国不莱梅大学发布的 AMSR2 ASI SIC数据和(Wang and Li , 2020)发布的(Sentinel-1) SAR U-net SIE数据，开展了北极海冰边缘区的SIE与冰边缘线比较评估研究。本研究以 SAR U-net SIE数据为基准，获取了由AMSR2 ASI SIC 提取的AMSR2 ASI SIE产品的总体精度（OA）、冰面比例误差（EI）、海冰破碎度（IFF）和局部错位距离（LD）的时序变化。结果表明，相较于SAR观测，AMSR2 ASI SIE产品在夏季融化初期（5-7月）和融化后期（9、10月）高估幅值远远大于低估幅值。因此，将所有图像归为四类：Group I—相对高精度类，Group II—低估主导类，Group I—高估主导类，Group IV—其他类。基于高精度类（Group I）的数据，获得了提取AMSR2 ASI SIE数据的年平均最佳SIC阈值为12.24%，冬季平均阈值为9.25%，夏季平均阈值为16.43%。
对于夏季融化高峰期（7月15日-8月15日），本研究进一步统计了各个参数在北冰洋的大西洋扇区和太平洋扇区的参数分布，以及四组图像的IFF和LD参数变化。结果表明：大西洋扇区主要以高估为主，伴随突出的IFF高值以及LD低值；而太平洋扇区主要以低估为主，伴随IFF低值和突出的LD高值。
本研究在最后讨论了两种产品在不同冰况下的精度表现，包括存在大面积融池（melt ponds）、碎冰（brash ice）、薄冰（thin ice）和针状冰（frazil ice）等。结果表明，LD/IFF比值在上述冰况下具有较强的阈值区分能力，AMSR2 ASI SIE产品能更好地识别薄冰和融池，而SAR U-net SIE数据能更好地监测碎冰和针状冰。这为数据融合过程中如何结合两种SIE产品的互补优势提供了重要参考。
冬季和夏季不同冰况下的6个图像对示例—其中左侧为SAR后向散射，右侧为PM SIC与黑色实线SAR（SIE）ice edge的叠加
以上研究成果以“Evaluation of the AMSR2 Ice Extent at the Arctic Sea Ice Edge using a SAR-based Ice Extent Product”为题发表于IEEE Transactions on Geoscience and Remote Sensing，题为。中山大学测绘科学与技术学院极地与海洋遥感团队博士研究生孙艳为文章第一作者，团队骨干成员叶玉芳助理教授、团队首席科学家程晓教授为文章通讯作者，团队骨干成员王绍银副教授、刘冲副研究员、核心成员陈卓奇副教授为文章合作者。
来源：中山大学测绘科学与技术学院
“科研动态 | 博士研究生孙艳在北极海冰遥感研究中取得新进展”
04
中山医学院陈俊团队Cellular Oncology封面文章报道结直肠癌免疫治疗的新靶点CD43
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，近年来发病率和死亡率居高不下，其特点为发病隐匿、进展迅速及预后不良。尽管针对CRC的化疗取得了重大进展，但由于毒副作用、耐药性和高复发率，CRC患者的总生存率仍然很低。对于肿瘤免疫疗法，仅有约14%的微卫星不稳定（MSI）的CRC患者（MSI患者约占肠癌患者总数的5%）响应PD-1阻断治疗。因此，寻找新的靶点并探索其作用机制，对CRC的早期诊断和优化治疗具有重要意义。
研究团队发现靶向CRC肿瘤细胞而非机体免疫细胞上的CD43分子，可显著延缓皮下荷瘤小鼠的肿瘤进展。深入的机制研究发现，CD43缺失促进了肿瘤微环境中免疫细胞的浸润，增强了小鼠的免疫记忆能力。同时，通过中和抗体在小鼠体内剔除多种免疫细胞后，发现该效应主要依赖于T细胞；通过体外实验进一步证明，靶向结直肠癌表面的CD43可以显著增强T细胞介导的细胞毒性作用、cDC1细胞介导的抗原特异性T细胞活化和趋化作用。此外，研究团队发现CRC CD43缺失的荷瘤小鼠对PD-L1阻断免疫治疗更为敏感，为优化结直肠癌免疫治疗提供新策略。
以上研究成果以“Targeting CD43 optimizes cancer immunotherapy through reinvigorating antitumor immune response in colorectal cancer”为题发表于Cellular Oncology。中山大学中山医学院博士生李懿逸与博士生王馨语为论文共同第一作者，陈俊教授为论文通讯作者。
来源：中山大学中山医学院
“陈俊团队Cellular Oncology封面文章报道结直肠癌免疫治疗的新靶点CD43”
05
肿瘤防治中心徐瑞华、张晓实团队发现过继性T细胞新疗法
过继性T细胞疗法（adoptive T cell therapy，ACT）正在成为晚期肿瘤患者有前景的治疗选择。这些过继细胞包括嵌合抗原受体（CAR） T 细胞、T 细胞受体（TCR）T 细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。多项临床研究表明，新抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继转移可以介导几种实体肿瘤的持久消退。然而，收集TIL需对肿瘤组织进行侵入性取样，且通常受到切除肿瘤组织尺寸相对较小的限制，此外，某些肿瘤部位难以取样。最近，有研究报道称，在肿瘤患者外周血中发现了可识别新抗原的T细胞克隆。并且外周血淋巴细胞（peripheral blood lymphocyte，PBL)中的T细胞可识别新抗原P53，如同TILs。因此，本研究推测PBL可能成为获取T细胞的可靠且无创的来源，用于开发靶向新抗原ACT疗法来治疗肿瘤患者。
非清髓性清淋化疗常用于ACT之前以抑制宿主免疫系统，降低免疫原性，从而提高IL2，IL7，IL15等的可用性，减少调节性T细胞（Treg），并增加回输T细胞的持久性。氟达拉滨和环磷酰胺是清淋化疗最常用的药物。然而，清淋也会引起神经毒性、中性粒细胞减少、贫血和感染风险增加等不良反应。目前，清淋的给药强度在不同的中心和临床试验中差异较大，并且每个T细胞产品都有各自特有的清淋方案，尚缺乏标准清淋方案。
在本研究中，研究者开发了一种从患者外周血单核细胞中产生个性化Neo-T（新抗原特异性CD8+T细胞）的方法。首先，建立了一个管道，包括通过生物信息学分析进行新抗原预测，并在25天内对T细胞大规模扩增特异性新抗原。为了评估Neo-T治疗的临床疗效并确定Neo-T治疗时的最佳清淋强度，研究者以氟达拉滨和环磷酰胺剂量递增的方式对Neo-T疗法进行了首次人体研究。本研究共纳入了11例标准治疗难治性局部晚期或转移性实体瘤患者，按照入组时间分为三个治疗组：无LD化疗预处理组、低强度LD化疗预处理组和高强度LD化疗预处理组。
研究结果显示，所有入组患者的PBMC均成功产生Neo-T，并可成功识别几种预测的新抗原。尽管Neo-T治疗输注剂量相对较小（4.78E7-9.0E8），但仍展现出有希望的客观缓解率（33%），与输注T细胞数量为1E10-1E11的TIL/TCR-T疗法疗效相当。出乎意料的是，无清淋化疗预处理组的患者临床反应最佳。在安全性方面，最常见的不良反应包括贫血、淋巴细胞减少、蛋白尿、瘙痒、皮疹、窦性心动过速等。3-4级不良反应多发生于低强度LD化疗预处理组和高强度LD化疗预处理组，最常见是淋巴细胞减少。未发生急性不良事件，总体而言，安全性良好。
三个治疗组研究结果对比
以上研究成果以“A pilot study of lymphodepletion intensity for peripheral blood mononuclear cell-derived neoantigen-specific CD8 +T cell therapy in patients with advanced solid tumors”为题发表于Nature communications。
来源：中山大学肿瘤防治中心
“徐瑞华、张晓实团队最新成果发布！过继性T细胞疗法新发现，有望成为晚期实体瘤的新疗法”
06
中山六院邓艳红教授团队揭示PD-1治疗免疫微环境重塑及潜在耐药机制
结直肠癌是全球第三位恶性肿瘤。2020年新发病例高达193万，其相关死亡人数超过90万。近年来，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已经在多种癌症的治疗中取得突破性进展。在结直肠癌领域，对dMMR/MSI-H亚型的患者施行PD-1单抗治疗，可显著提高有效率和预后，目前，PD-1单抗治疗已取代化疗成为新的标准治疗。然而，即使是dMMR/MSI-H亚型，仍有50%的晚期肠癌患者会出现PD-1单抗的原发或继发耐药等情况。
考虑到上述问题，邓艳红教授团队基于PICC临床队列，通过单细胞测序技术进一步探究PD-1单抗治疗dMMR/MSI-H结直肠癌的细胞分子机制，寻找更为精准的治疗策略。通过对研究中19例接受PD-1单抗新辅助免疫治疗的d-MMR/MSI-H肠癌患者的肿瘤和正常组织标本进行单细胞测序，构建单细胞转录图谱。研究团队鉴定出肿瘤微环境中41种免疫基质细胞亚群。通过对比治疗前及治疗后细胞亚群的比例变化，发现PD-1单抗治疗通过调节CD8+ Trm细胞等免疫细胞群来介导抗肿瘤反应，为进一步提高PD-1疗效提供新思路，具有可观的转化前景。
研究团队首次报道了PD-1单抗诱导的肿瘤完全缓解的过程，在肠癌免疫治疗肿瘤完全缓解的应答过程中，PD-1单抗能够减少促炎因子分泌细胞（IL1B+单核细胞和CCL2+成纤维细胞），促进CD8+ Trm向CD8+ Tem转换，减少其向耗竭程度更高的CD8+ Trm-mitotic分化；同时减少表达多种免疫共抑制受体的CD4+ Treg细胞，增强CD4-B细胞间CD40LG-CD40辅助信号，促进CD8+ T细胞效应功能。经过对基质细胞亚群的分析，团队研究发现，HLA-DRA+内皮细胞及CXCL12+成纤维细胞亚群在治疗后显著增加，这两类细胞在辅助淋巴细胞趋化及激活中发挥着重要作用。
研究团队进一步发现，上述免疫和基质细胞的重塑过程与慢性炎症消退介导的免疫抑制消除密切相关。PD-1单抗诱导的病理完全缓解反应中，显著减少了上述促炎因子分泌细胞及多种炎症因子，并促进T细胞和B细胞向炎症消退表型转化，从而削弱促肿瘤炎症，减少炎症环境对CD8细胞功能的抑制作用，进而达到肿瘤完全缓解的最佳疗效。然而，在未能达到完全缓解的标本中，促炎型细胞（IL1B+Mono，CCL2+Fibro）及多种促炎因子（IL1A、IL1B等）无明显消退，炎症相关Ig B细胞，CD4+Treg细胞，CD8+Trm-mitotic细胞富集，体内实验证明，炎症因子IL1β减少完全缓解相关CD8+ T细胞及CD40+ B细胞，增加非完全缓解相关的Treg细胞及耗竭PD-1+CD8 T细胞。对于非完全缓解的耐药患者，通过联合靶向炎症因子和Tregs细胞可能是进一步提高dMMR/MSI-H肠癌患者治疗获益的可行策略。
以上研究成果以“Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer”（PD-1单抗对错配修复缺陷结直肠癌的免疫和基质细胞重塑）以原创论著的形式发表于Cancer Cell。论文第一作者为博士黎健霞，胡华斌副主任医师、秦歌助理研究员，中山大学中山眼科中心吴成博士为该文的共同第一作者。
来源：中山大学附属第六医院
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