临床科研 | 天津工业生物所等在抗抑郁新药苔黑酚葡萄糖苷高效生物合成方面取得进展

苔黑酚葡萄糖苷(OG)是药用植物仙茅的主要活性成分。现代药理学研究表明，OG具有抗抑郁、抗焦虑、免疫调节、抗氧化和抗骨质疏松等多种作用。其中，OG作为抗抑郁天然药物极具开发潜力，已经作为I类新药在中国进行临床研究。

近日，中国科学院天津工业生物技术研究所江会锋研究员带领的新酶设计与酵母基因组工程研究团队与云南农业大学西南中药材种质创新与利用国家地方联合工程研究中心杨生超教授团队合作，基于仙茅转录组数据和解脂耶氏酵母基因组工程在OG的生物合成途径解析与微生物高效异源合成方面取得新突破。

挖掘高效催化元件和提升化合物产量是植物天然产物微生物异源合成所面临的两个主要挑战。研究人员建立了高效的功能基因筛选管道，将转录组分析、计算虚拟筛选和体外酶功能鉴定进行有机结合，获得了高活性的苔黑酚合酶（ORS）和UDP-葡萄糖基转移酶（UGT），其中仙茅来源CorcORS1的催化活性是已报道杜鹃花来源RdauORS的9.93倍，通过催化口袋活性分析和突变实验验证，结果表明I256和F267两个位点是CorcORS1高活性的关键位点。

仙茅转录组分析和计算虚拟筛选指导关键酶快速挖掘及苔黑酚葡萄糖苷的高效合成

与此同时，筛选到的 CorcUGT31对于苔黑酚底物的糖基化效率高达96%。随后，通过整合高活性催化元件构建解脂耶氏酵母工程平台，首次实现了OG的从头合成。最后，通过代谢工程和发酵优化，将OG的产量提高了约100倍，达到43.46 g/L (0.84g/g DCW)。本研究为天然产物功能基因的快速鉴定提供了范例，也为酚苷类化合物绿色高效生物合成提供了可行的解决方案。

来源：中科院天津工业生物所

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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