蒋晨，复旦大学药学院教授，博士生导师，国家杰青。1993年毕业于上海医科大学药学院，2003于日本国立九州大学获得博士学位。2003.06年进入复旦大学药学院工作。现任复旦大学药学院药剂学系主任、智能化递药教育部重点实验室主任。研究方向专注于纳米药物靶向递释系统，生物大分子药物载体及其给药系统和药物新剂型的研究开发。获得教育部新世纪人才计划，上海市优秀学科带头人，上海市领军人才，主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、国家重点研发项目国际合作、国家 863 项目等；获得教育部自然科学一等奖、上海药学科技奖一等奖、上海自然科学二等奖。研究成果已被Advanced Materials、Advanced Functional Materials、ACS Nano、Advanced Science、Biomaterials等国际一流学术杂志收载。
接下来，我们总结了蒋晨教授团队在2022年取得的主要研究成果，以飨读者。
1. Adv. Funct. Mater.：可变形微管蛋白陷阱干扰线粒体自噬
线粒体的保护性自噬是胶质母细胞瘤（GBM）高死亡率的重要原因。由于其严重影响治疗效果，急需设计联合疗法进行治疗。基于微管蛋白系统对自噬的调节功能，并受神经丝调节微管蛋白聚合的自然特性启发，作者在本文中设计了一种原位自组装的“微管蛋白陷阱”。具体来说，该系统是一种可转化的嵌段聚合物，由三个主要功能区组成：1）棕榈酸（PA）作为核心疏水块，提供纳米粒子的自组装能力和负载疏水药物的空间；2） 可以形成氢键的多氨基酸序列（以下称为AG），并提供了将球体变形为短纤维的可能性；3） 亲水功能块，其可设计为PEG片段，或治疗肽，如NFL Pep。因此，这一嵌段聚合物可以在水中自组装成球形纳米颗粒，在靶向GBM细胞后，它们可以在细胞内GSH条件下转化为纳米纤维，干扰自噬。研究表明，在小鼠GBM异种移植模型中，具有破坏微管蛋白稳态功能的可转化纳米纤维可以与神经酰胺结合治疗GBM。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202209216
2. Small：具有抗外泌体铁流出能力的三重治疗策略
铁死亡是一种调节性细胞死亡形式，它不仅可以杀死肿瘤细胞，还可以增强肿瘤细胞的免疫原性，已被证明可参与多种肿瘤治疗，尤其是癌症免疫治疗。据报道，肿瘤细胞衍生的外泌体影响肿瘤的进展和转移过程。在铁死亡过程中，外泌体也被证明是在高细胞内铁浓度下输出铁并抵抗铁死亡的介质。因此，联合应用铁死亡诱导剂和含铁外泌体抑制剂有望增强铁死亡的疗效。
在该项研究中，作者构建了由氧化铁纳米颗粒、连接有奥沙利铂的聚合物和siProminin2组成的生物相容性混合纳米颗粒。siProminin2介导的外泌体抑制可以恢复细胞内铁浓度，同时也可以抑制肿瘤细胞衍生外泌体的分泌。奥沙利铂联合免疫治疗、基于铁死亡的癌症治疗和抑制肿瘤细胞源性外体可以增强免疫激活作用。作者认为，这一纳米颗粒是一种极好的三重治疗平台，可用于增强基于铁死亡的癌症治疗和免疫治疗。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202201704
3. Small：穿透型胶束可逆转肿瘤免疫抑制性及耐药性
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，预后相对较差，其特点是药物渗透有限，免疫反应低下，并且耐药性明显。这些低下的治疗效率与其特定的肿瘤微环境（TME）有多因素关系，而主要是因为PDAC的TME具有丰富的间质和免疫抑制的特点。
在这项工作中，作者开发了一种多功能的药物递送系统，该系统可以将两种由吉西他滨（GEM）修饰的前药和一种信号转导和转录激活物3（STAT3）抑制剂（HJC0152）进行共包封，并在PDAC的TME中进一步感测pH梯度变化，以通过逆转其表面电荷实现更高的渗透。由此进行递送的前药可以在细胞内释放GEM，并对缺氧条件作出反应，分别产生STAT3抑制剂HJC0152。通过抑制STAT3，肿瘤免疫抑制微环境可以通过逆转M2样肿瘤相关巨噬细胞（M2 TAMs）、招募细胞毒性T淋巴细胞和下调调节性T细胞（Tregs）来进行重塑。此外，胞苷脱氨酶（CDA）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达可以被下调，加上GEM的脂质修饰，GEM的耐药性可以大大减轻。基于上述设计，新型胶束系统可以实现PDAC的协同治疗效果，为临床应用提供更多机会。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202107712
4. Biomaterials：乏氧响应性可变形和电荷可逆纳米颗粒可进行深穿透和肿瘤微环境调节
胰腺导管腺癌（PDAC）的致密细胞外基质（ECM）是阻碍抗肿瘤药物递送的主要物理屏障，甚至会进一步导致强烈的固有化疗耐药性以及免疫抑制肿瘤微环境（TME）的建立。然而，强行破坏基质屏障将打破肿瘤细胞和基质成分之间微妙的信号转导和依赖的平衡，从而有可能发生无法控制的生长和转移，使PDAC更难控制。
有鉴于此，作者设计并构建了适配体修饰的乏氧响应纳米颗粒s(DGL)n@Apt，并联合负载吉西他滨一磷酸和STAT3抑制剂HJC0152。这种纳米颗粒可以逆转TME中的表面电荷，并响应乏氧减小尺寸。由此释放的负载吉西他滨一磷酸的超小DGL颗粒显示出优异的深部肿瘤穿透、化疗药物内吞促进和自噬诱导能力。同时，HJC0152抑制肿瘤细胞和肿瘤间质中过度活化的STAT3，软化间质屏障，并将TME重塑成免疫激活状态。这种智能的共递送策略为PDAC治疗提供了一个鼓舞人心的机会。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961222002393
5. Biomaterials：源自免疫原性死亡肿瘤细胞的外泌体可作为强大的肿瘤疫苗平台
尽管在免疫治疗方面取得了巨大进展，但治疗胰腺导管腺癌（PDAC）仍存在许多关键挑战。考虑到PDAC的血管化不良，肌肉注射外泌体可以靶向向胰腺肿瘤输送“货物”，并通过淋巴管绕过固有过度表达基质的障碍。因此，作者提出了一种从免疫原性死亡的肿瘤细胞中提取外泌体的策略，并将其用于多种目的，包括抗原提呈、佐剂供应和通过肌肉注射“运送”胰腺癌疫苗。为了增强免疫刺激作用，MART-1肽被修饰到外泌体以扩大T细胞相关反应。此外，CCL22-siRNA被电穿孔到外泌体（称为spMEXO）中，以阻碍DC和Treg之间的CCR4/CCL22轴，从而抑制Treg扩增。体外和体内研究均表明，spMEXO可作为有效的预防性疫苗来延缓肿瘤生长，而将spMEXO与PDAC一线化疗药物（吉西他滨与白蛋白-紫杉醇联合给药）联合使用，在已建立的PANC-02肿瘤中则显示出了显著增强的治疗效果。因此，本研究提供了在PDAC中通过肌肉注射使用癌症疫苗的有效策略，并强调了来自免疫原性死亡肿瘤细胞的外泌体作为开发免疫治疗纳米疫苗的通用工具的潜力。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221006621
6. J. Controlled Release综述：胞外囊泡大分子递送系统在癌症免疫疗法中的应用
大分子在癌症免疫治疗中所起的重要作用受到了人们的高度重视，但由于其循环稳定性差、细胞摄取效率低和靶向效应差，大分子的治疗应用受到了很大的限制。细胞外囊泡（EVs）作为细胞间通讯的重要信使，与传统的合成载体相比，在大分子递送方面表现出独特的优势，为现代药物递送提供了新的可能性。这些天然衍生载体可以实现大分子的稳定、高效和选择性传递，提高大分子药物在癌症免疫治疗中的功效和潜力。本文简要综述了EV与大分子递送相关的独特特性，以及EV作为大分子递给载体在癌症免疫治疗中的应用策略和最新进展。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365922003443
7. J. Controlled Release：微环境定制型胶束可抑制脑转移中的癌-胶质细胞通讯
乳腺到大脑的转移细胞可以与周围的细胞（包括星形胶质细胞和小胶质细胞）相互作用，产生促肿瘤的小生境。因此，乳腺到脑转移可以通过消除转移性肿瘤细胞和使其局部微环境正常化的双重策略来治疗。而药物在转移作用部位的有效积累对于实现上述策略至关重要，尤其是在处理血脑屏障（BBB）穿透和肿瘤靶向策略时更为关键。
作者建立了原位微环境定制胶束（T-M/siRNA），以将治疗性siRNA和紫杉醇（PTX）共同递送到乳腺到脑转移中。T-M/siRNA与D型环肽锚定，可以穿透血脑屏障，随后靶向脑转移。被转移性肿瘤细胞内化后，T-M/siRNA可以在高水平谷胱甘肽（GSH）中释放PTX，从而杀死癌症细胞。同时，胶束结构被解离，导致电荷密度降低，以释放负载的siRNA，该siRNA可以靶向下调原粘附素7（PCDH7）的表达。对模型小鼠的治疗表明，T-M/siRNA可以抑制星形胶质细胞的异常激活和小胶质细胞的免疫抑制激活，从而显著增强协同抗肿瘤功效。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365922004199
8. Adv. Healthcare Mater.：可满足恶性胶质瘤术后临床需求的微环境调节剂
胶质母细胞瘤（GBM）患者常常具有术后复发快、生存时间短的特点，需要立即进行有效的术后治疗。在此，作者制定了一种即时且温和的术后局部治疗策略，以调节术后微环境并延迟GBM复发。简言之，作者将负载有Zn（II）2-AMD3100（AMD-Zn）和CpG寡核苷酸纳米颗粒（CpG NP）的可注射水凝胶系统（imGEL）注射到手术腔中，可发挥长期功能以阻断小胶质细胞/巨噬细胞的募集并激活细胞毒性T细胞。该发现表明，imGEL可以调节免疫微环境，抑制GBM复发，并为后续辅助临床化疗赢得宝贵时间。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202101578
9. ACS Nano：顺序触发型细菌外膜囊泡可调节巨噬细胞代谢和抑制肿瘤转移
肿瘤微环境（TME）中不同细胞类型之间的代谢相互作用通常会导致代谢的重新编程，使其完全不同于正常的生理过程以支持肿瘤生长。因此，许多研究试图通过调节TME中肿瘤和其他细胞的代谢来抑制肿瘤生长并激活肿瘤免疫。然而，由于TME中恶性细胞和其他细胞的有利代谢调节常常彼此不一致，代谢抑制剂常常会受到肿瘤异质性的影响。
有鉴于此，作者设计了一种pH敏感药物递送系统，即将来自革兰氏阴性菌的外膜囊泡（OMV）作为coload紫杉醇（PTX）和DNA损伤反应1（Redd1）-siRNA（可调节肿瘤代谢微环境）的载体。该siRNA@M-/PTX CA OMV可以首先释放由肿瘤pH（pH 6.8）触发的PTX，然后剩余的PTX将被M2巨噬细胞吸收，以增加其糖酵解水平。在三阴性乳腺癌症模型中观察到TAM复极、肿瘤抑制、肿瘤免疫激活和TME重塑的巨大潜力。OMV的应用为建立化学药物和遗传药物的共同递送平台提供了新的思路。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c04984
10. Adv. Sci.：巨噬细胞伪装二氧化锰纳米颗粒可在急性缺血性脑卒中进行神经保护
再灌注损伤仍然是阻碍缺血性中风神经元存活的主要挑战。然而，由于缺乏全面的神经保护作用，目前的临床治疗仍停留在单一的病理过程上。在此，作者开发了一种装载有芬戈莫德（FTY）的巨噬细胞伪装的仿生蜂窝二氧化锰（MnO2）纳米球，以挽救缺血半影（ischemic penumbra）。这其中，仿生纳米颗粒可以通过巨噬细胞膜蛋白介导的与受损血管内皮上过度表达的细胞粘附分子的识别，在受损大脑中积极富集，同时，MnO2纳米球可以消耗过量的过氧化氢（H2O2）并将其转化为所需的氧气（O2），并且可以在酸性溶酶体中分解以释放药物，从而减少氧化应激并促进M1小胶质细胞向M2型的转变，最终逆转促炎微环境并增强受损神经元的存活。因此，研究认为，这种仿生纳米药物为缺血性中风的多目标联合治疗提出了新的策略。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101526
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