背景：
白细胞介素(IL)-10是最早被发现的细胞因子之一。然而，其促进抗肿瘤免疫的功能是最近才被描述的。环境和浓度依赖性的生物学效应是IL-10多效性的标志。尽管IL-10可减轻促进肿瘤的炎症，但它可能在恢复耗竭的肿瘤常驻T细胞方面发挥作用。与IL-10产生免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的假设相反，它促进肿瘤驻留CD8+ T细胞的活化，从而促进肿瘤排斥反应。来自已发表的早期试验的新数据显示，不同类型肿瘤的结果不一。
简介：
2023年6月13日，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Aung Naing教授课题组在Trends in Cancer（IF: 19.1）杂志上发表题为“Interleukin-10 in cancer immunotherapy: from bench to bedside”的文章[1]。本文就IL-10的生物学作用及pegilodecakin的临床应用进行综述。
主要结果：
结构和功能。
IL-10由位于1号染色体上的IL-10编码，它是由两条插入蛋白链组成的二聚体，形成两个亚单位，每个亚单位由6个α-螺旋组成，这些α-螺旋在亚单位之间通过二硫键连接。IL-10由多种免疫细胞产生，包括CD4+ T细胞;辅助性t细胞(Th)-1、Th2和FOXP3+ treg;MDSCs;自然杀伤(NK)细胞;肥大细胞;B细胞;CD8+ T细胞;中性粒细胞;耐受性DC。在一些恶性肿瘤中，如黑色素瘤和肺腺癌，肿瘤细胞也会产生IL-10。此外，一些病毒相关的恶性肿瘤，如人乳头瘤病毒(HPV)相关的颈部和头颈部肿瘤，也表现出IL-10表达增强，这也与较差的预后相关。
大多数造血细胞表达的IL-10受体(IL-10R)包含两个不同的链或亚单位，IL-10Rα(也称为IL-10R1)与IL-10结合，形成IL-10 - IL-10Rα复合体，IL-10Rβ (IL-10R2)与该复合体结合，形成启动下游信号传导的异四聚体(图1A)。α和β链的胞内结构域分别与Janus激酶1 (JAK1)和酪氨酸激酶2 (Tyk2)相关。JAK1的磷酸化导致STAT3的磷酸化。Tyk2的作用是作为一种与细胞因子受体的细胞质域相关的非受体酪氨酸激酶。它的作用尚未完全确定，尽管有人认为它控制STAT3活化的幅度。STAT3的磷酸化触发STAT3应答基因的表达，如编码细胞因子信号转导抑制因子3 (SOCS3)和IL-1受体拮抗剂(IL1RN)的基因。SOCS-3抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和核因子κB (nuclear factor kappa B, NF-κB)，从而抑制炎症基因表达。IL-1RN是一种诱骗蛋白，可干扰IL-1β与其受体结合，从而抑制炎症信号传导。然而，IL-10在肿瘤驻留的CD8+ T细胞中诱导STAT1(图1B)。与STAT3不同，STAT1增强免疫应答，促进抗增殖和促凋亡途径。
IL-10抑制IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、IL-23和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的分泌，促进naïve CD4+ T细胞向Tregs分化。研究表明，IL-10在抑制过度炎症反应中起关键作用，从而在清除病原体的同时减少宿主的附带损伤。IL-10在抑制自身免疫性疾病方面也有一定的作用。早期，研究发现IL-10缺陷小鼠会发生炎症性肠病(IBD)。此外，IL-10或其受体的一种罕见的功能缺失突变已被认为不仅与早发型IBD相关，而且还导致了B细胞淋巴瘤的孟德尔易感性。总之，IL-10信号抑制了对内源性抗原(即自身免疫性疾病)和外源性无害抗原(即过敏原)的免疫反应。另一方面，在慢性感染(如分枝杆菌感染)中，IL-10减弱巨噬细胞的吞噬活性，促进免疫耐受环境的形成。
Pegilodecakin是一种新型聚乙二醇化重组IL-10，旨在实现持续较高的IL-10浓度。随后，它的生物学效应在多个水平上被证实，这与历史上公认的IL-10的作用形成了鲜明的对比。首先，诱导局部和全身Th1和Th2细胞因子水平升高，包括IFNγ、TNFα、IL-18、IL-4和IL-7，以及细胞毒性分子，如颗粒酶B、FasL和淋巴毒素。其次，它导致了抑制性细胞因子的减少，包括转化生长因子β (TGFβ)， IL-17, IL-23和IL-12。最后，在肿瘤特异性CD8+ T细胞中，STAT3生存通路的激活导致了这些抗原经历细胞的活化和多克隆扩增，这些细胞显著表达耗竭标志物，如PD-1, LAG-3和TIM-3。
临床经验。
持续IL-10暴露在减少肿瘤相关炎症同时诱导肿瘤驻留CD8+ T细胞的双功能多效性作用引发了人们在临床上将IL-10用作单药治疗和与其他药物(包括免疫检查点抑制剂(ICIs))联合治疗的极大兴趣。
Pegilodecakin (AM0010, LY3500518)是第一个被测试用于癌症治疗的IL-10聚乙二醇形式。在其首次人体试验IVY中，它产生了令人鼓舞的单药活性和合理的安全性。本试验纳入了51例患各种实体瘤，既往中位治疗线数为4线的患者，并每日进行皮下自我给药注射。在剂量递增阶段未达到最大耐受剂量(MTD)。扩展期包括转移性肾癌(mRCC)患者。该药一般耐受性良好，大多数不良事件(AEs)不严重(即1级或2级)。常见ae包括贫血、疲劳、血小板减少、注射部位皮肤反应和发热。扩展队列的18例患者中有7例需要降低剂量。已报道的3、4级不良反应为贫血、血小板减少、转氨酶升高和皮肤反应。1例葡萄膜黑色素瘤患者和4例mRCC患者出现部分缓解(PR)，包括既往接受过免疫治疗(IL-2或ICI)的患者，所有患者均达到或超过2期试验推荐的20 μg/kg剂量。在接受治疗的患者中观察到延迟、延长和不同程度的缓解，1例微卫星稳定的结直肠癌患者的疾病稳定时间延长。药代动力学研究表明，药物浓度随时间稳定，无显著累积或衰减，且无高滴度抗药物抗体。药效学研究表明，免疫激活细胞因子(包括IL-18、IFNγ和IL-4)增加。更有趣的是，血清TGFβ水平持续下降了42%。
一份关于转移性上皮性卵巢癌临床活性的中期报告显示，在接受pegilodecakin单药治疗的患者中，44%的PFS超过3.5个月，疾病控制率为66.7%。
在2期试验CYPRESS 1和2中，研究者比较了抗PD-1单药治疗与抗PD-1联合pegilodecakin作为转移性EGFR/ALK野生型NSCLC的一线或二线治疗。帕博利珠单抗或纳武利尤单抗加用pegilodecakin未显著改善总RR或PFS。在两项试验的联合治疗组中，总体AE和严重AE的发生率显著较高，因AE而停止治疗的发生率也显著较高。与IVY试验之前的报告一致，血液学AE(包括贫血和血小板减少)在联合治疗组中较常见。
在SEQUOIA 3期试验中，吉西他滨一线治疗失败的胰腺导管腺癌患者被随机分组，分别接受FOLFOX联合pegilodecakin治疗和FOLFOX单独治疗。加用pegilodecakin未改善总RR、PFS或OS。不良反应在联合治疗组中更常见，尤其是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。与IVY试验一致，生物标志物研究证实，在联合治疗组中，IL-18、颗粒酶B和IFNγ升高，TGFβ降低。
克服挑战和未来展望。
重组人IL-10 (rhIL-10)的聚乙二醇化(与聚乙二醇偶联)为提高其稳定性和减少蛋白水解提供了机会，从而在保持生物活性的同时实现更高的血清浓度。通过聚乙二醇化，rhIL-10的半衰期由几小时延长至24小时。然而，上述已发表的疗效数据表明，对于NSCLC等肿瘤，在ICI治疗的基础上加用pegilodecakin无益处;对于已知对免疫治疗耐药的肿瘤，如胰腺导管腺癌，在化疗的基础上加用pegilodecakin也无益处。1期试验结果无法在更大规模试验中重复的情况常见。统计学功效不足的早期试验的固有统计学缺陷和患者人群的异质性至少在一定程度上解释了这一点。此外，在pegilodecakin的病例中，有相当比例的患者因不良反应而需要降低剂量。此外，尽管发生率低，但发生噬血细胞现象是特别关注的AE，但缺乏合理的解释。这些因素可能是阻碍pegilodecakin进一步发展的最重要因素。
未来的研究还应侧重于开发更有效的药物递送方案。尽管pegilodecakin进行了聚乙二醇化，但仍必须通过皮下途径每日给药，这对一些患者可能构成挑战，尤其是在考虑长期营销的情况下。然而，由于给药的简易性和患者便利性对治疗依从性和治疗结局有严重影响，因此我们希望开发更有效的给药方案，在保持可接受的安全性、耐受性和持续免疫活性的同时，降低侵入性或频率。最后，虽然聚乙二醇化允许活性化合物的最大生物利用度，但其对疗效的影响值得怀疑。
结论和展望：
IL-10的多效性已被证明在癌症治疗中具有挑战性。聚乙二醇化IL-10, pegilodecakin，是临床试验最多的化合物。尽管在某些肿瘤(尤其是肾癌)中显示出抗肿瘤活性，但在已知对免疫治疗有反应的肿瘤(如NSCLC)中，与ICI联合时未显示出额外的益处。确定总开关(从促进肿瘤的炎症到抗肿瘤免疫)激活的时间点可能是成功使用该细胞因子的关键。尽管如此，IL-10单药治疗的耐受性良好，但在后来的试验中未产生有意义的临床获益。尽管如此，IL-10在肿瘤免疫治疗中的应用仍然具有临床意义，需要进一步探索，尤其是在肾癌中。通过其他组合策略或进一步修饰IL-10分子以开发多特异性治疗，可能会进一步发展。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2405803323000869?via%3Dihub
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