背景
整体纵向应变(GLS)和整体圆周应变(GCS)已被证明是射血分数保留型心力衰竭受损的预测因子。我们试图评估与单独使用缬沙坦相比，使用沙库巴曲/缬沙坦治疗射血分数保留型心力衰竭患者（HFpEF）是否能显著改善GLS和GCS。
方法
研究人群
PARAMOUNT（ARNI与ARB对HFpEF治疗的前瞻性比较试验）研究是一项随机、双盲、平行、主动对照试验。试验纳入的患者是被确诊的心力衰竭患者，年龄＞40岁，至少有NYHA功能II级症状，左心室射血分数（LVEF）为45%，NT-proBNP＞400 pg/mL。按照1:1将患者随机分为两组，分别接受缬沙坦或沙库巴曲联合缬沙坦治疗。本研究持续36周。试验方案由各研究中心的机构审查委员会或伦理委员会批准，所有入组患者均签署书面知情同意书。
超声心动图
根据美国超声心动图协会制定的指南获得数字超声心动图图像。所有的超声心动图数据均采用盲法分析。常规的超声心动图测量包括左室量化、左房测量和反流速度。使用TomTec系统（2D Cardiac Performance Analysis v1.1, TomTec Imaging Systems,Unterschleißheim, Germany）通过二维散斑跟踪分析获得GLS和GCS。在对每个视图中的每个图像进行散斑跟踪测量之前，如果存在以下任何特征，则由阅读器评估质量并定义为不适合分析：缺乏完整的心周期，>1段缺失，视图缺失或左室明显缩短。每个顶点视图（4室和2室视图）从6个片段测量峰值纵向应变，并由软件自动生成GLS。GCS也由软件自动生成，在乳头肌水平胸骨旁短轴视图评估6段的峰值周向应变。
统计学方法
采用协方差分析模型评估治疗对心肌变形的影响，以治疗分配为固定因素，GLS基线值和GCS基线值分别为协变量。只有完成36周试验的患者数据才进行分析。在预先指定的亚组中检测GLS和GCS的变化。此外，我们评估了GLS和GCS的变化是否与基线的收缩压、NT-proBNP、左房大小和NYHA功能等级的变化有关，并根据治疗分配时的基线值进行了调整。使用Stata软件v13.1 (Stata Corp LP, College Station, TX)进行统计分析。采用双侧P值＜0.05来定义统计学显著性差异。
结果
试验共纳入301例患者，随机分配（1:1）至缬沙坦治疗组（160mg，每日2次）和沙库巴曲/缬沙坦治疗组（200mg，每日2次），持续治疗36周。两组患者基线特征相似（表1）。其中241例患者完成了36周试验。在这241例患者中，135例患者在基线和随访时的超声心动图质量足以评估GLS，81例足以评估GCS。
36周后，与缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦与GCS的相对改善相关（Δ4.42%，95% 置信区间[CI] 0.67-8.17, P=0.0215），而GLS不受沙库巴曲/缬沙坦治疗的影响（Δ0.25%，95% CI 1.19-1.70，P=0.73）（图1）。
与缬沙坦相比，使用沙库巴曲/缬沙坦治疗GLS无差异性改变（图2）。然而，有HF住院史的患者在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗时GCS的改善程度更大(相互作用P = 0.002)(图2)。
表1：两组基线人口统计学、临床和超声心动图特征
图1：治疗36周后两组心肌变形变化图
图2：预先指定亚组心肌变形的变化
在基线时GCS受损较多的患者中（GCS >中位值28.1%），与缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦治疗后相对改善更大（Δ7.44%，95% CI 12.8-2.03，P = 0.008），而在基线时GCS保存较多的患者中（GCS <中位值），情况并非如此（Δ1.56%，95% CI 7.06-3.95，P = 0.57）。GLS组没有出现以上情况（两组均P > 0.05）。
与缬沙坦相比，即使在调整了NT-proBNP (P = 0.022)、血压(P = 0.012)、NYHA功能分级(P = 0.034)和左房容积指数(P = 0.011)后，沙库巴曲/缬沙坦与GCS的改善的相关性更大。此外，GCS的变化与NT-proBNP (P = 0.52)、血压(P = 0.16)、NYHA功能分级(P = 0.65)或左房容积指数(P = 0.68)的变化均无显著相关性。在研究人群中，从基线到36周，治疗组之间左室大小或左室舒张功能、左室质量指数和三尖瓣反流速度均无显著变化。
讨论
本研究发现，经过36周的治疗后，采用沙库巴曲/缬沙坦治疗比单独采用缬沙坦治疗更能改善HFpEF患者的GCS；而对GLS影响不大。
在糖尿病、高血压、稳定型心绞痛、肥胖和肾功能障碍等易患HF的情况下，尽管左心室射血分数（LVEF）保持不变，但左心室变形仍会发生。在普通人群中，左室变形受损与HF的后期病情发展有关。这些早期左室受损的特征是GLS下降和相对保留的GCS。
本研究中发现了类似的模式；受试者的基线GLS显著降低，GCS降低较少。在HFpEF患者中，纵向变形减少和相对保留的周向变形模式被认为是虽心脏衰竭但观察到LVEF保留的主要解释。这种心肌变形模式可能是整个左室心肌纤维方向解剖分布的自然原因，纵向纤维在心包下形成左旋螺旋，在心内膜下形成右旋螺旋，心脏中壁由环向纤维组成。因此，在主要导致心内膜下损伤的情况下，GLS将会降低，而GCS相对保留或增强，LVEF保留。
在本研究中，与缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦对GCS的绝对改善更大。这可能是由于左心室脆弱的心内膜下纤维出现了不可逆的早期损伤。当心内膜下纤维受损时，纵向变形主要是由成角度的心外膜下纤维维持，这尤其有助于周向变形和维持LVEF。因此，沙库巴曲/缬沙坦可降低心室后负荷和室壁应力可能是因为优先改善了心外膜下纤维性能，这就是沙库巴曲/缬沙坦对GCS的影响比GLS更明显的原因。
已有研究证明沙库巴曲/缬沙坦可以降低NT-proBNP、血压、NYHA功能分级，左房容积指数。在本研究中，即使调整了这些参数，沙库巴曲/缬沙坦仍然比缬沙坦组更能改善GCS。这一发现表明，沙库巴曲/缬沙坦可改善内在心肌功能。有趣的是，我们发现在有HF住院史的患者中，与缬沙坦相比，使用沙库巴曲/缬沙坦治疗可更大地改善GCS。可以推测，在更晚期的HFpEF患者中，沙库巴曲/缬沙坦改善GCS的效果更好。这与本研究的结果一致，即基线GCS较差的患者使用沙库巴曲/缬沙坦治疗效果最大。然而，我们不能排除这一发现是机缘巧合。
结论
与缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦在36周内改善了HFpEF患者的GCS，但GLS无明显改善。结果表明，沙库巴曲/缬沙坦可改善或预防HFpEF患者左室心肌圆周变形的下降。
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