导语
在AMI（急性心肌梗死）无灌注治疗时代，当冠脉急性闭塞时，大量心肌缺血性坏死会先激活炎症反应，并在清除坏死心肌组织后，才最终启动心肌修复过程。由此可见，炎症在心肌损伤修复的过程中是必须的，但实际上却是一个缓慢发生的过程，若加快过程，则会增加心肌细胞坏死。
当我们进入到AMI再灌注治疗时代，在发生冠脉急性闭塞后，再灌注明显降低了缺血性坏死，但随着血管的快速开通，血流再灌注会带来强烈的氧化应激和炎症风暴，增加了心肌的继发性坏死和凋亡，削弱了再灌注治疗的疗效，称为缺血再灌注损伤。当然最终也会启动心肌修复过程，且修复过程更为提前一些。从中可以看到，再灌注治疗后，心肌功能恢复的最终结果是维持缺血和再灌注之间的平衡。在近期的一次会议中，南京大学医学院附属鼓楼医院徐标教授详细阐述了炎症调控与心肌缺血再灌注损伤之间错综复杂的关系。
2017年日本的一项研究发现，在现代实践中，下班时间或正常时间就诊对日本 AMI患者的临床影响具有可比性。但在急诊转运体系与胸痛中心日趋完善的今天，进一步缩短心梗发病至血管开通时间，并不影响院内死亡率。造成这种结果的原因是再灌注治疗降低的心肌梗死面积等于再灌注损伤加重的心肌坏死面积。
另一项研究发现，再灌注治疗减少了缺血导致的原发性心肌细胞坏死，但是再灌注损伤介导了继发性心肌细胞坏死，从而削弱了再灌注疗效。
那再灌注治疗时代，如何进一步改善AMI患者的预后呢？或许，这就需要我们关注缺血再灌注损伤（IRI）。
缺血再灌注损伤的病理机制具体包括四方面：1.氧化应激：瞬间发生，快速消失，是炎症激活的主要原因之一，干预困难。2.微血管闭塞：早期与血栓负荷和手术操作相关，晚期与炎症激活相关。3.血管收缩：与炎症激活导致血管功能受损相关。4.炎症风暴：再灌注损伤的重要原因，可调控。
在AMI的早期和晚期炎症过程中，中性粒细胞作为数量最多的炎性细胞最早到达梗死心肌中，主要目的是清除坏死心肌细胞，起到吞噬消化吸收的作用，随后到达的则是单核巨噬细胞，单核巨噬细胞通过表型转化等生理过程启动心肌的修复环节、后续跟随的是淋巴细胞，最终才是肌成纤维细胞的激活，完成增殖和伤口组织的修复过程。因此，临床上在降低炎症过程中的心肌损伤方面，主要是通过干预中性粒细胞和单核巨噬细胞发挥作用来调控病变组织，使其既存在炎症反应又保持在适度的范围内。只有保持这种动态平衡，才不会加重心肌细胞坏死。
由此可见，在AMI的诊疗过程中，我们要尝试抗炎治疗。
回顾文献，可以发现既往我们做了很多的研究尝试来降低再灌注损伤所诱发的炎症风暴，例如广谱抗炎、阻断补体途径、阻断趋化因子和阻断细胞因子。
广谱抗炎治疗包括类固醇激素和NSAIDs，作用机制是影响炎症期，导致坏死心肌清除减少；影响修复增殖期，导致成纤维细胞功能抑制，肉芽组织形成不良。
阻断补体途径包括阻断CD11b/CD18（CR3），抑制中性粒细胞归巢至梗死区，减少I/R（心肌缺血-再灌注）动物模型的心梗面积，但临床试验失败；以及中和C5（Pexelizumab），同样临床试验失败。
阻断趋化因子（chemokines）途径包括：1.阻断CC-chemokines（趋化单核细胞），例如MCP-1/CCL2，从而减小梗死面积，影响肉芽组织形成；以及CCR5，从而使炎症加重，重构恶化（与抑制Treg归巢有关）；2.阻断CXC-chemokines（趋化中性粒细胞），例如evasin-3，中和CXC-chemokines，抑制中性粒细胞归巢，减小梗死面积；3.促进SDF-1/CXCL，促进血管新生，但存在潜在风险。
阻断P-selectin途径，临床试验失败。
阻断细胞因子途径包括：1.阻断IL-1-β（卡那奴单抗），例如在动物实验中抑制心梗后心室重构，减小梗死面积；但在临床试验晚期使用时，会取得阴性结果，早期使用可能获益，成本高。2.阻断TGF-β，例如晚期阻断有益于减轻心肌纤维化，早期阻断造成炎症迁延，纤维化不足，诱发心脏破裂。
但临床上也会出现抗炎治疗失败的情况。探讨其原因可以发现，一方面炎症加重了心肌损伤，但也是清除坏死组织所必须的；另一方面炎症诱发了心肌损伤，同时也是后续修复反应所必需的。因此，我们提出不是阻断炎症，而是调控炎症（适度抑制）。
关于炎症调控与心肌缺血再灌注损伤，有以下几种治疗方法可供参考：
1.MSCs及其衍生物（外泌体）调控炎症
关于MSCs及其衍生物与心肌缺血再灌注损伤，《Basic Res Cardiol.》杂志发布了《静脉输注间充质干细胞可预防心肌缺血/再灌注损伤后微血管阻塞的形成》这篇文章。该研究建立了猪心肌I/R损伤模型，再灌注后立即经静脉注射同种异体间充质干细胞；并在术后2、7天行磁共振检查，术后各个时间点取血，以及术后8天留取动物各个脏器行组织学分析。
在心肌梗死周围区域，MSCs移植组的纤维化程度、心肌细胞大小以及血管新生水平均优于对照组。
MSCs移植组的心脏炎症细胞浸润相比对照组明显下降，血液中的CRP、IL-6、IL-1β也均提示MSCs移植可以有效改善心脏I/R损伤后的炎症反应。
接受MSCs移植的动物在心脏I/R损伤后的MVO面积和梗死面积显著下降，术后生存率以及左室EF有明显改善。MSCs移植后TnT水平有所降低，但与对照组相比尚未达到统计学差异。
此外，《Cardiovasc Res.》杂志也发表了《间充质基质细胞来源的外泌体通过miR-182调节的巨噬细胞极化减轻心肌缺血再灌注损伤》研究。其中提到，MSCs外泌体可以减轻心肌炎症反应改善心肌缺血再灌注损伤。
研究还发现MSCs外泌体不影响巨噬细胞浸润的数量，但可以促进巨噬细胞由促炎型向抑炎型转化。
此外，MSCs外泌体还可以通过miR-182抑制TLR4的表达，进而调节MyD88/NF-KB、PI3K/Akt信号通路，促进巨噬细胞由M1型向M2型转化，减轻心肌缺血再灌注损伤。
2.RDN抑制SNS过度激活间接抑制炎症
研究进一步探讨了肾动脉交感神经消融术（RDN）与心肌缺血再灌注损伤。
国内学者在《Basic Res Cardiol.》杂志发表了《肾去神经支配抑制心肌缺血再灌注损伤的炎症反应》研究，发现RDN术显著降低AMI缺血再灌注小鼠体内的交感神经递质水平。
研究还发现RDN术显著改善小鼠心脏收缩功能，降低梗死范围，抑制纤维化。
更重要的是，研究发现了RDN可以显著改善心肌缺血再灌注的中性粒细胞和巨噬细胞浸润。
此外，我国学者还在《Front CardiovascMed.》杂志发布了《去肾神经减轻急性心肌梗死伴缺血再灌注损伤的不良重塑和心肌炎症》这篇文章，研究利用冠状动脉前降支球囊阻塞/开放的方法建立AMI缺血/再灌注模型，在冠状动脉血流恢复后即刻利用多极肾动脉消融导管进行双侧肾动脉RDN。
研究发现RDN降低了心肌组织的交感活性，减轻了心肌炎症水平。
研究还发现，RDN能够减少心肌梗死后30天CMR测量的梗死体积。
此外，研究也证实了RDN可以改善心梗后心肌纤维化，降低纤维化相关基因表达水平，减轻心肌组织氧化应激。
3.代谢重编程调控巨噬细胞极化
在代谢重编程与心肌缺血再灌注损伤方面，也进行了相关研究。
4.抗氧化应激
有研究提到，纳米抗氧化剂，可以改善IRI损伤。
5.选择性抑制中性粒细胞
关于调控中性粒细胞方面，秋水仙碱可以抑制中性粒细胞的趋化运动，有效的治疗IRI损伤。由于中性粒细胞是IRI损伤后最早浸润的数量最多的免疫细胞，秋水仙碱可以通过调控中性粒细胞表型挽救IRI损伤。
另外，研究还发现了S100A9单抗减少中性粒细胞的动员与募集对IRI的影响。
总结
综上所述，诸多因素可以导致缺血再灌注损伤，包括炎症、氧化应激和细胞死亡等。但在这些因素中，炎症在诱发和加重损伤中起着非常重要的作用。关于抗炎治疗，我们要做的不是阻断炎症，而是调控炎症，适度抑制。目前，临床上可以通过MSCs及其衍生物（外泌体）调控炎症，RDN抑制SNS过度激活间接抑制炎症，代谢重编程调控巨噬细胞极化，抗氧化应激，以及选择性抑制中性粒细胞几种方法来进行诊疗。
专家简介
徐标 教授
南京大学医学院附属鼓楼医院
行政主任，南京大学医学院附属鼓楼医院主任医师、教授、博士生导师, FACC、FSCAI 。江苏省医学重点人才、享受国家政府特殊津贴专家；中国医师协会整合心血管病学会副主任委员；江苏省医学会心血管病学分会主任委员；江苏省医师协会心血管内科医师分会候任会长；江苏省预防医学会心血管疾病预防与控制专业委员会主任委员；中华医学会心血管病学分会委员；中华医学会心血管学分会代谢学组副组长；中国医师协会心血管病分会精准医学学组副组长。擅长心血管危重病、冠心病、高血压、心力衰竭等疾病的诊治，在江苏省率先开展冠心病介入诊断和治疗手术。在急诊PCI术、复杂冠脉介入诊疗、先天性心脏病介入治疗方面有丰富的经验，是国内知名冠心病介入专家。先后主持国家自然科学基金项目研究8项，省级科研项目20余项。发表论文300余篇，SCI收录100篇以上，包括《Circulation》、《Ann Inter Med 》等高影响因子杂志, 多篇论文被ESC等指南引用。先后获得 “江苏省科技创新团队”、中华医学科技三等奖、中国杰出心血管病研究奖、江苏医学科技一等奖、江苏省新技术引进一等奖、江苏省科技进步二等奖、江苏省科技进步三等奖、南京市科技进步二等奖等多个奖项。科室在研国家级项目10余项，江苏省重大项目4项，各类省、市级课题20余项。
转自：“医谱学术”微信公众号
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