导语
高血压是导致我国居民死亡的首位危险因素，我国也因高血压死亡人数占据全球首位。临床上，高血压患者尤其是高血压合并心脑肾并发症的患者，需要终身服用药物治疗，且多数需要联合用药。在临床治疗中，确实存在部分使用多种降压药物仍不能有效控制血压的患者，以及不依从和不耐受的患者，对于这些不能有效控制血压的患者，临床医生一直在寻求除药物治疗以外能够长期平稳控制血压的治疗方式，并进行了不懈的探索及研究。
近些年来，去肾交感神经术（RDN）这种新型的介入诊疗方式在领域内激起层层浪潮，这种非药物治疗可谓高血压患者的福音。在近期一次会议中，中国医学科学院阜外医院张宇清教授对肾动脉交感神经消融术的困惑与希望做了深入探讨。
高血压现状及期望
中国成人高血压控制率、达标率道阻且长。我国高血压慢病的基本状况人群庞大、基层化、危害严重。目前高血压的现状是人群2.45亿、控制率20%左右。临床上，高血压会造成靶器官损害和MACE事件黑暗期，可以说危害严重。若能控制高血压，收缩压每下降10mmHg，将会带来硬终点事件下降30%-50%的获益。但目前药物治疗未能控制的高血压，非药物治疗或许可以提供更好的解决方案。
未来高血压治疗新方法
1.生活方式干预指导
例如减少钠盐摄入，增加钾摄入；合理膳食，平衡膳食；控制体重；不吸烟，彻底戒烟，避免被动吸烟；不饮或限制饮酒；增加运动，中等强度；减轻精神压力，保持心理平衡。
2.药物治疗
常用的六大类降压药物有CCB、ACEI、ARB、ARNI、利尿剂和β受体阻滞剂。一般患者采用常规剂量，优先使用长效降压药物，来有效控制 24小时血压，更有效预防心脑血管并发症发生。高危患者或单药治疗未达标的高血压患者应进行联合降压治疗等。
3.微创介入治疗
近年来，RDN的技术+设备不断发展，能够安全可靠地阻断部分肾交感神经，有效降低高血压，成为高血压领域的临床治疗新方案。
由于高血压危害巨大、疾病控制率低，患者服药依从性低，以及介入治疗新技术的普及，RDN治疗势不可挡。与降压药物相比，RDN具有的降压优势是不受患者药物依从性影响，以及24小时全天候。它为不耐受或不愿服用降压药的患者提供了一种替代疗法。
肾交感神经兴奋是高血压发病机制的核心，引起了肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，肾脏及全身去甲肾上腺素释放增多，肾脏钠水潴留增多，以及肾动脉收缩系列生理反应，才最终导致血压升高。RDN的临床适应证演变历程也由难治性高血压，到控制不佳的高血压，再到高血压。
高血压指南、专家共识中的RDN
RDN是什么？
RDN是一种非药物治疗高血压的新技术，可以说是近年来高血压治疗领域的一个研究热点。
RDN降压原理及作用机制
肾交感神经对血压的影响机制明确，RDN对肾动脉周围部分交感神经纤维射频损毁，使传出冲动和传入冲动都减少，从而发挥作用。
上传中枢神经的神经冲动减少，交感神经兴奋性降低。可以通过降低心率，降低心肌收缩力，减少每博射血量使心脏血液输出降低，以及使外周血管紧张度降低，由此可以降低血压。下传神经活动降低，可以通过增加肾小球滤过率，使钠离子和水的重吸收减少，导致更多的钠离子和水排出体外，降低血容量，使血压下降。这一点对CKD伴有高血压的患者也是非常有价值的。
肾交感神经主要从胸12至腰2脊髓发出，其纤维经腹腔神经丛支配肾动脉，肾动脉周围的交感神经大量分布，此外，副交感神经存在的证据至今尚不明确。
肾交感神经纤维包绕在肾动脉周围，肾动脉近端的神经分布量高但距离血管较远，远端的神经组织集中在靠近血管的位置，分支消融效果更好，分支+主干360度充分消融有助于提高手术效果。临床操作中，射频热消融，低阻值的神经更易导电，损伤更有选择性。由于组织温度耐受不同，神经45℃失活，血管内皮65℃受损，因此，RDN消融设定60℃保护温度，只消融神经、不损伤血管。
RDN的发展之路
起源——1930s，外科手术治疗
在高血压药物尚未问世时，医生根据观案到高血压患者普遍具有交感神经亢奋的表现，采用外科手术切除腹腔交感神经节来治疗高血压，并获得了一定的疗效。
探索——1970s，动物验证
研究者们先后在多种动物模型中获得成功。
发展——2009-2013年，临床验证
2009年，首例经导管消融手术实施验证了RDN的临床作用。2011年Ardian公司公布第一代消融导管Simplicity-HTN-2临床数据后被美敦力收购。2011年FDA有条件批准美敦力的Simplicity-HTN-3试验。
挫折——2014-2015年，第一代导管Simplicity-HTN-3 未达到临床有效性终点，全球调整研发方向。
2014年美敦力重新开发第二代四电极螺旋导管。2015年启动Sypral HTN Off/On-Med试验。2014年国内公司开发全新一代六消融系统并进入注册研究。
调整——2018年以后，临床数据证明有效。
2018年，美敦力多次发表中期临床试验结果，证明RDN降血压的有效性和安全性。2019年，HTN3三年随访结果显示RDN降压效果长期安全有效。2020年，ACC发布关键性研究初步结果，显示在不依赖降血压药物情况下，单纯应用RDN能够显著降低患者血压。2022 ACC发布3年随访结果，RDN能持久降压，具有长期有效性和安全性。2021-2023年国内多家企业和学术机构开展使用新型设备的RDN研究。
RDN的技术迭代，是以最佳消融效果，解决主要问题为主线，进行RDN产品最优设计。
RDN治疗在真实世界的有效性和安全性
Global SYMPLICITY Registry（GSR）研究是目前最大的RDN真实世界注册研究，随访三年结果显示，使用Symplicity RDN系统治疗的患者，导管治疗后3年血压持续降低证明其长期有效性，而且24小时动态血压和诊室血压都存在统计学差异。GSR也揭示了用药基础上RDN治疗的有效性和安全性，此外，在统计3年安全事件发生率中，肾动脉狭窄率仅0.3%，其他临床事件发生率未超高血压患者预期范围。
SPYRAL HTN-ON MED研究
3年长期随访结果显示，RDN能够持久降压，具有长期有效性和安全性。
何谓成功RDN
谈到何谓成功的RDN，我们需要先了解目前RDN面临的两大挑战。
RDN 挑战一：基于肾动脉周围交感神经解剖结构，基于解决技术问题，不断发展。
技术要点是保持电极稳定贴壁情况下形成连续的消融能量场，做到无差别地毯式消融，因此，最佳消融策略也是连续能量场的无差别消融。技术迭代要根据肾动脉交感神经解剖结构解决临床中遇到的挑战：贴壁，血管入路分支消融、多点消融、消融效果反馈确定。
RDN挑战二：医生持续关注点，长期获益、高交感获益。
例如交感兴奋性评价；消融的深度、合理的判断，有没有交感损伤的评价；高血压治疗之外的高交感获益；以及长期预后，心血管不良事件降低。
那何谓成功的RDN，从上述挑战可以看到带来的机遇。
学科发展包括产品、技术、标准和可复制几大方面。产品和技术需要不断发展，精益求精，例如技术——进入血管的方式策略(冠脉基础，学习周期短，可普及发展)，产品——设备+导管迭代。我们对成功消融的标准认知包括：①贴靠（良好的贴壁）；②消融部位（分支+主干）；③消融点数（单侧12点以上，安全多点）；④消融效果（连续能量场+无差别消融）。此外，可复制需要能够广泛推广，智慧判断+简单操作=标准化，降压可达标+学习周期短+普及应用广=有利于学科发展。
未来，有前景的RDN器械，也要满足贴靠稳定、分支消融、智能检测和消融位点四大特点。
成功RDN——分支主干同时消融，不同血管条件，不同策略
1.主干+分支消融，确保消融效果
2.导管顺应性良好，确保迂曲血管贴壁。
RDN研究问题
Euro PCR 2023大会报道了首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授团队，开展的一项前瞻性、多中心、随机、平行对照肾动脉射频消融系统（上海魅丽纬叶医疗科技有限公司的Netrod®网状多电极肾动脉射频消融系统）用于治疗原发性高血压的安全性和有效性的临床试验。该研究共有25个中心，205例受试者（139例随机分为RDN组，66例假手术对照组），试验治疗组vs对照组=2：1；试验采用平行阳性对照，即RDN+标准两药（拜新同+氢氯噻嗪）vs标准两药（拜新同+氢氯噻嗪）；研究设计为优效试验，即术后6个月诊室血压(收缩压)降低值试验组较对照组高12mmHg以上。整个试验过程中，受试者盲，评价研究者盲。
主要有效终点是术后6个月诊室血压收缩压（SBP）相对基线（V2）水平变化情况。次要有效终点包括：术后6个月诊室舒张压相对基线水平变化情况；术后6个月24小时动态血压相对基线水平变化情况；术后6个月血压在靶目标（90mmHg≤SBP＜140mmHg）范围的患者百分比；以及术后6个月收缩压下降≥5mmHg的比例。
入组患者基线情况如下：
患者基线血压情况如下：
术后6个月血压下降情况如下：
患者应答：术后6个月诊室收缩压变化
该实验结果有三大亮点：第一，强效降压，与基线相比，主要研究终点显示6个月RDN组诊室收缩压可以下降25.2mmHg，24小时动态收缩压下降12.6mmHg，降压效果显著。第二，高达标率，术后6个月诊室SBP达标率RDN组64.7%，对照组7.7%，具有显著统计学差异，且未发生与器械相关的严重不良事件，安全性良好。第三，高应答率，血压降低5mmHg以上应答率达到93.4%，10mmHg以上应答率达到89%，相比于同类研究，整体应答率更高。
Euro PCR 2023大会报道的另一项关于RDN的研究是SMART研究，这项前瞻性、多中心、单盲、随机假手术对照试验，旨在评估肾神经标测/选择性消融系统治疗难治性高血压的疗效。研究统计了2016年11月至2022年2月期间纳入的220例顽固性高血压患者（在经过至少28天的标准抗高血压药物治疗后，150mmHg≤收缩压≤180mmHg），以1:1分别接受RDN和假手术治疗。
结果发现，6个月时RDN组和假手术组诊室收缩压＜140 mmHg患者的控制率相当（95.4% vs. 92.8%，P=0.429），达到非劣效性标准。在药物指数方面，RDN组药物指数较低（4.37 vs 7.61，P＜0.01），优于假手术对照组，表明RDN组患者控制诊室收缩压＜140 mmHg所需要的药物显著减少。
RDN组和假手术组诊室收缩压分别降低25.2mmHg和27.3 mmHg（P=0.074），前者24小时动态收缩压从146.8 mmHg下降了10.8±14.1 mmHg，假手术组从149.8 mmHg下降了10.0 mmHg（P<0.001；组间P＞0.05）。
此外，该研究也达到了主要安全性终点，即治疗6个月后诊室收缩压＜140 mmHg患者的控制率（非劣效结果），以及治疗组和假手术组之间抗高血压治疗的药物指数变化情况（优效性结果）。
上述两项研究在动态血压测量时，也存在共性问题，即基线诊室血压＞动态血压，以及6个月时治疗组动态血压＞诊室血压。但值得一提的是，AHA 2022的科学年会上发布了SPYRAL HTN-ON MED Expansion临床试验的6个月结果，显示基线动态血压＜诊室血压，经治疗之后的动态血压＜诊室血压。因此，可以看到在欧洲的研究中，经过治疗之后的动态血压＜诊室血压的一致性是存在的，但在我国却存在不同的结果。
此外，还需要指出的是，是否进行标测学术界尚存在争议，从上述两项研究看，标测的SMART研究和不标测的Netrod®研究的RDN降压效果几乎相同。
我们从以下研究中也可以看到，肾动脉周围交感神经分布密集，无明确证据证明副交感神经存在（值得探讨标测的意义）。
1.肾动脉周围的密集的神经分布是RDN的解剖基础，也是消融有效安全的前提。
2.表2相对近端、中端、远端，按离管腔距离远近分布的神经数目：由近向远分布逐渐减少，但离管腔越来越近。
3.表3在血管不同解剖方位上，按离管腔距离远近分布的神经数目：腹侧多于背侧，但上侧和下侧无差别。
总结
未来，RDN治疗会更加精确的选择到更适合的人群，技术更加优化，手术培训标准化；在技术迭代方面，它也会综合考虑到连续能量场、量效关系、治疗计划系统多方面因素；在长期获益方面，更加注重慢病管理与长期疗效观察；在学科发展发面，它也会成为引领高血压治疗领域新进展的标兵。
此外，关于上述研究的推荐，我们还是应该谨慎看待，迄今这些研究还是属于“验证概念”（Proof of Concept）阶段，应用需要在高血压的专业领域进行。
综上所述，我们要在继发性高血压鉴别诊断与治疗的基础上，考虑开展RDN。对于排除继发病因，药物难以控制血压的心血管高风险患者、以及药物依从性差的高血压患者，可以考虑开展RDN。RDN作为临床治疗高血压的新手段，需要在有丰富高血压诊治经验，有能力进行继发性高血压病因鉴别的科室有序开展。
总之，未来探索仍将继续。
专家简介
张宇清 教授
中国医学科学院阜外医院
医学博士，主任医师。现任职于中国医学科学院阜外医院心内科。擅长疑难高血压、心力衰竭等心血管疾病的诊治。重点从事高血压大规模临床试验等循证医学的研究。现任中国高血压联盟常务理事兼秘书长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会副主任委员、青年学部主任委员，中国医师协会心衰专业委员会委员，北京高血压防治协会副会长。Journal of Clinical Hypertension副主编，Journal of Hypertension、Hypertension Research、Blood Pressure、中华心血管病杂志、中华高血压杂志、中国医学前沿杂志等杂志编委。
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