华东理工大学药学院唐赟教授团队JCIM | 一类天然产物衍生物抗阿尔茨海默病的分子机制

英文原题：

Investigation of Anti-Alzheimer’s Mechanisms of Sarsasapogenin Derivatives by Network-Based Combining Structure-Based Methods

通讯作者:  唐赟、王蕊、马磊，华东理工大学

作者：Moran Zhou, Jiamin Sun, Zhuohang Yu, Zengrui Wu, Weihua Li, Guixia Liu, Lei Ma, Rui Wang, and Yun Tang

背景介绍

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）作为一种进行性神经退行性疾病，不仅对老年人生命健康造成严重威胁，也对社会经济造成巨大负担。尽管研究人员提出Aβ、tau等多种AD假说病理机制，但因其致病机制的复杂性，药物研发失败率仍高达98%，并且尚未出现一款药物能够完全治疗AD。一些天然产物及其衍生物在抗AD方面具有显著效果，但作用机制并不清晰。因此，在发展有效AD治疗药物以及发现AD致病新机制过程中，揭示化合物抗AD分子作用机制十分关键。

文章亮点

2023年04月27日，华东理工大学药学院唐赟教授团队在化学信息学和人工智能研究领域的国际权威学术期刊 Journal of Chemical Information and Modeling（JCIM) 上发表了题为“Investigation of Anti-Alzheimer’s Mechanisms of Sarsasapogenin Derivatives by Network-Based Combining Structure-Based Methods”的研究论文，论文通讯作者为唐赟教授、王蕊教授和马磊教授，第一作者为博士研究生周默冉。论文提出了一种结合基于网络与基于结构方法的药物靶标发现新策略，并成功揭示了抗AD天然产物衍生物分子作用新机制，如图1所示。这一发现对抗AD药物研发具有重要意义。

图1、抗AD知母皂苷元衍生物分子作用机制发现流程。

为构建抗AD药物靶标预测模型，该研究从  DrugBank、Therapeutic Target Database 以及 IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY等数据库收集33,621个药物分子信息，从 ChEMBL、BindingDB 以及 PDSP Ki Database 等数据库收集具有实验验证的64,052条药物-靶标相互作用信息，以构建药物-靶标相互作用全局网络和外部验证网络。作者基于研究团队已开展的网络预测方法，通过整合 PubChem、ECFP_2 以及 FCFP_4 等九种分子指纹信息与NBI（Network-Based Inference）、SDTNBI（Substructure-Drug-Target NBI）以及 bSDTNBI（balanced SDTNBI） 三种网络预测方法，构建了27种基于网络的预测模型，并计算了 AUC、召回率（R）以及召回率富集率（eR）三种模型评价指标。作者使用步长为0.1的格点搜索方法来探究 bSDTNBI 的最优参数集。10折交叉验证和外部验证结果显示 bSDTNBI-FCFP_4模型在参数组合为 α, β, γ = 0.3, 0.1, −0.5时，AUC 值为0.9795±0.001和0.9079，在所有模型中均为最高。

图2、基于网络的模型构建流程及机制。

作者选择使用最优的 bSDTNBI-FCFP_4 模型，针对一系列抗 AD化合物（AA1-20），每个化合物预测50个潜在靶标。考虑到基于网络的方法的局限性，作者结合基于结构的方法对模型预测结果重新筛选，为抗 AD 化合物 AA13 及其排名前20的预测靶标蛋白进行基于结构的反向对接。通过基于 Glide 的反向对接方法，该研究发现 MAOB 以晶体结构 1OJ9 排名第一，NRF2 以晶体结构 2FLU 排名第二。其余排名靠前的靶标还包括 PPARG、SHBG 以及 NOS2 等，与 AA13 结合构象如图3所示。同时，作者收集了对 NRF2 有活性的356个和无活性的557个化合物，使用- Wilcoxon 秩和检验验证了该方法的可行性（p = 1.63 × 10–9）。

图3、AA13和Top20预测的靶标蛋白的结合构象。

综上，该研究设计了一种策略，将基于网络和基于结构的方法结合起来，以确定具有抗 AD 效果化合物 AA1-20 的靶点。基于这一策略，作者成功预测出 AA13 的一系列潜在靶点，并在体外生物实验上得到了 NRF2 作为 AA13 作用靶点的重要证据，图4展示了体外实验结果。作者认为，该策略可广泛应用于其他新药或新化合物，并成为靶标识别确证和阐释疾病机制的有用范式。此外，该预测模型被部署于NetInfer网络服务器上，它将有助于发现抗 AD 化合物的新靶标甚至 AD 致病新机制。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！