JHO | 北京大学李扬/周士新/赵翔宇在诱导多能干细胞来源NK细胞肿瘤免疫治疗研究中取得重要进展

NK细胞的细胞毒性很大程度上依赖于IgG Fc受体CD16a，其介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。高亲和力和不可切割的CD16 (hnCD16)被开发出来并显示出多肿瘤杀伤潜力。然而，hnCD16受体只能激活单个CD16信号并提供有限的肿瘤抑制效果。

2023年6月14日，北京大学李扬、周士新及赵翔宇共同通讯在Journal of Hematology & Oncology（IF=23）在线发表题为“Leveraging CD16 fusion receptors  to remodel the immune response for enhancing anti-tumor immunotherapy in iPSC-derived NK cells”的研究论文，该研究表明利用CD16融合受体能够重塑免疫反应以增强iPSC来源的NK细胞的抗肿瘤免疫治疗。该研究筛选了与hnCD16a外域、NK特异性共刺激因子(2B4和DAP10)和细胞质域CD3ζ融合的最有效的B细胞淋巴瘤组合。所筛选的构建体在NK细胞系和iNK细胞中均表现出良好的细胞毒性作用，并释放出大量的细胞因子。

hnCD16FR转导重塑了NK细胞中免疫相关的转录组，其中与hnCD16转导相比，细胞毒性、高细胞因子释放、诱导肿瘤细胞凋亡和ADCC相关的基因显著上调。体内异种移植研究表明，单次低剂量的hnCD16FR iPSC衍生NK细胞与抗CD20单抗治疗共施用介导了有效的活性并显著提高了生存率。总之，该研究开发了一种新的hnCD16FR结构，它比报道的hnCD16表现出更强的细胞毒性，这是一种治疗具有改善ADCC特性的恶性肿瘤的有希望的方法。此外，该研究还提供了NK激活域重塑免疫反应以增强NK细胞中CD16信号传导的基本原理。

使用工程免疫效应细胞的过继细胞疗法已成为治疗血液病和实体恶性肿瘤的一种有前景的新方法。在多种免疫效应器中，自然杀伤细胞(NK)已被证明在对恶性细胞和病毒感染的先天免疫应答中发挥关键作用。特别是，嵌合抗原受体(CAR)工程NK细胞，由于其独特的生物学特性，最近获得了相当多的关注。与T细胞不同，NK细胞缺乏表面T细胞受体(TCRs)，不会引起移植物抗宿主病(GvHD)。这种疗法是安全的，几乎没有证据表明存在细胞因子释放综合征(CRS)或神经毒性等毒性。此外，自体CAR-T细胞治疗可以在移植后持续多年，而同种异体NK细胞通常在宿主体内存活的时间较短。同种异体NK细胞的这种特性可能有助于更准确的给药策略，允许多次联合给药，并避免长期累积毒性，这在接受CAR-T治疗的患者中很常见。

用于癌症免疫治疗的NK细胞来源多种多样，即外周血源性NK (PB-NK)细胞、脐血分离NK (UCB-NK)细胞和NK细胞系。PB-NK和UCB-NK过继细胞疗法在治疗各种血液病癌症方面取得了许多成功。然而，NK细胞的产量和PB-NK细胞和UCB-NK细胞的亚群组成非常依赖于供体，因为这些细胞通常不是来自单一的可再生来源，这使得产品标准化和多种给药策略变得困难。此外，原代NK细胞的遗传修饰效率较低，但变化很大，这使得难以开发一致且可重复的工程NK细胞疗法。诱导多能干细胞(iPSCs)由于其克隆生长、高扩增能力、体外分化能力和基因修饰能力，最近成为NK细胞的一个吸引人的来源。iPSCs的这些优势规避了NK细胞治疗中的许多挑战，为生产同质的工程NK细胞群体铺平了道路，这些细胞群体可以作为“现成”的供应扩大到临床规模。

CD16融合受体构建介导的NK细胞抗肿瘤活性（图源自Journal of Hematology & Oncology ）

NK细胞介导的抗肿瘤活性是通过一系列激活和抑制细胞表面受体来调节的。NK细胞的激活受体包括CD16，以及天然细胞毒性受体家族成员(NKp30, NKp44, NKp46)和共刺激受体，如LFA-1, 2B4和4-1BB。这些活化的细胞表面受体具有触发细胞溶解程序以及细胞因子和趋化因子分泌的能力。激活后，NK细胞释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，直接裂解肿瘤细胞。值得注意的是，CD16a是NK细胞表达的最有效的激活受体，也是唯一可以单独激活NK细胞的受体。因此，偶联细胞上IgG抗体的Fc区作用于CD16a分子交联，从而通过称为抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)的过程激活NK细胞。

该研究开发了一种新的hnCD16FR结构，它比报道的hnCD16表现出更强的细胞毒性，这是一种治疗具有改善ADCC特性的恶性肿瘤的有希望的方法。此外，该研究还提供了NK激活域重塑免疫反应以增强NK细胞中CD16信号传导的基本原理。总之，该研究证明了使用人iPSCs作为平台来创建表达hnCD16FR的均质NK细胞的可行性，该细胞可以与mAb结合以触发有效的ADCC和多种细胞因子的产生以响应癌细胞。

北京大学基础医学院硕士研究生孟繁一为该文章的第一作者，北京大学基础医学院李扬副教授、北京大学人民医院赵翔宇教授、北京大学基础医学院周士新副教授为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、瑞臻再生医学研究基金、北大医学交叉研究种子基金的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s13045-023-01455-z

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！