投稿问答最小化  关闭

万维书刊APP下载

Cancer Cell | 秦骏/黄海/江军发现抗雄激素治疗诱导基质细胞重编程,促进前列腺癌的去势抵抗

2023/6/25 16:18:39  阅读:45 发布者:

谱系可塑性引起治疗耐药性;然而,目前尚不清楚癌症相关成纤维细胞(CAFs)的命运转换和表型转换与疾病复发之间的关系。

2023622日,中国科学院上海营养与健康研究所/上海交通大学秦骏、中山大学黄海及陆军军医大学江军共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Antiandrogen treatment induces stromal cell reprogramming to promote castration resistance in prostate cancer”的研究论文,该研究发现雄激素剥夺治疗(ADT)诱导的SPP1+肌成纤维细胞CAFs (myCAFs)是驱动去势抵抗性前列腺癌(CRPC)发展的关键基质成分。

前列腺癌(PCa)依赖于雄激素受体(AR),雄激素受体单独或与FOXA1HOXB13等先锋因子协同作用,以协调疾病进展。因此,雄激素剥夺疗法(ADT)已成为局部晚期和转移性肿瘤患者的主要治疗方法。然而,尽管使用第二代抗雄激素治疗,最初抑制肿瘤,但大多数患者最终复发为转移性去势抵抗性PCa (mCRPC)。有几种机制可以通过恢复AR信号或绕过AR信号来促进前列腺癌的复发。有趣的是,抗雄激素治疗后复发的前列腺癌也可以表现出组织学变异,谱系标记表达改变。尽管最近取得了进展,但研究主要集中在肿瘤细胞的信号改变或固有的可塑性上;然而,越来越多的证据表明肿瘤微环境(TME)CRPC有关。

CAFs代表了细胞表型多样化的混合物;因此,剖析CAFs的全部功能可以利用脆弱的靶点进行抗癌治疗。复杂的信号参与了CAF的异质性和表型可塑性,表现为不同状态或表型之间的相互转换,如静止成纤维细胞、炎症成纤维细胞和肌成纤维细胞的极化炎性CAFs (iCAFs)和肌成纤维细胞样CAFs (myCAFs)具有不同的免疫调节分泌组或基质产生收缩表型。IL-1诱导JAK/STAT激活生成iCAFs,而TGF-β拮抗这一过程并促进分化为肌成纤维细胞。此外,抗原呈递CAFs (apCAFs)表达主要组织相容性复合体(MHC) II类相关基因并诱导T细胞受体连接在体外,iCAFsmyCAFsapCAFs可以根据培养条件相互转化;然而,CAFs是如何感知和适应疾病发展从而启动相互转化的仍不清楚。

机理模式图(图源自Cancer Cell

该研究表明SPP1+ myCAFs起源于激素敏感性PCa中的炎性CAFs;因此,它们代表了两种功能状态,在其他方面是相同的细胞类型。抗雄激素治疗释放TGF-β信号,导致SOX4-SWI/SNF依赖性CAF表型转换。SPP1+ myCAFs反过来通过SPP1-ERK旁分泌机制使PCaADT难以抵抗。重要的是,这些sub-myCAFs与较差的治疗结果相关,为抑制极化或旁分泌机制以规避去势抵抗提供了理论依据。总的来说,该研究强调了治疗诱导的CAFs表型转换能够与疾病进展相结合,并且靶向这种基质成分可能会抑制CRPC。针对CAF极化或旁分泌机制结合现有的内分泌抗癌治疗具有治疗潜力,并可能改善晚期PCa患者的治疗效果。

原文链接:

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00183-6

转自:iNature”微信公众号

如有侵权,请联系本站删除!


  • 万维QQ投稿交流群    招募志愿者

    版权所有 Copyright@2009-2015豫ICP证合字09037080号

     纯自助论文投稿平台    E-mail:eshukan@163.com