以下文章来源于北京生物结构前沿研究中心 ，作者谭佳鑫
上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
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2023.6.05~2023.6.11
CNS刊登文章
01
Nature
2023/6/07
1. “Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist”
GPCR通常在正构结合口袋中容纳特定配体。配体结合引发受体的别构构象变化，导致细胞内转导因子、G蛋白和β-抑制素的激活。由于这些信号经常诱发不利影响，必须阐明每个转导因子的选择性激活机制。因此，人们已经开发了许多正构性偏向的激动剂，而细胞内偏向的激动剂最近引起了广泛的兴趣。这些激动剂在受体的细胞内腔内结合，优先调整特定的信号通路，而不是其他信号通路，这不需要从细胞外侧对受体进行变构重排。然而，目前只有拮抗剂结合的结构可用，没有证据支持偏向性激动剂结合发生在细胞内腔。这限制了对细胞内偏向激动剂的理解和潜在药物的开发。
来自日本东京大学Osamu Nureki，日本东北大学Asuka Inou和日本千叶大学的Takeshi Murata合作解析了Gs和人类甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）与PTH1R激动剂PCO371结合的复合物冷冻电镜结构。PCO371结合在PTH1R的一个细胞内口袋内，并与Gs直接相互作用。PCO371的结合方式使细胞内区域向活性构象重新排列，而不需要细胞外诱导的异构信号传播。PCO371稳定了跨膜螺旋6的明显向外弯曲的构象，这有利于与G蛋白而不是β-抑制素结合。此外，PCO371在高度保守的细胞内口袋内结合，激活了15个B1类G蛋白偶联受体（GPCR）中的7个。这项研究确定了一个新的和保守的细胞内激动剂结合口袋，并提供了靶向受体-转导蛋白界面的偏向信号机制的证据。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06169-3
2023/6/07
2. “Cryo-EM structure of SARS-CoV-2 postfusion spike in membrane”
SARS-CoV-2进入宿主细胞依赖于病毒编码的刺突蛋白从融合前构象(裂解后不稳定)重新折叠为能量较低、稳定的融合后构象。这一转变克服了病毒与靶细胞膜融合的动力学障碍。
来自美国波士顿儿童医院的陈冰和张君合作解析了一个完整的融合后刺突蛋白的冷冻电镜结构，在一个代表融合反应的单膜产物的脂质双分子层中。该结构定义了功能关键的膜相互作用片段，包括融合肽和跨膜锚定。内部融合肽形成一个几乎横跨整个脂质双分子层的发夹状楔形，在膜融合的最后阶段，跨膜段包裹融合肽。这些结果促进了我们对膜环境中刺突蛋白的理解，并可能指导干预策略的开发。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06273-4
2023/6/07
3. “Structural basis for FGF hormone signalling”
研究人员表示，α/βKlotho核心受体同时结合成纤维细胞生长因子（FGF）激素（FGF19、FGF21和FGF23）及其同源的细胞表面FGF受体（FGFR1-4），从而稳定内分泌的FGF-FGFR复合物。然而，这些激素仍然需要硫酸肝素（HS）蛋白多糖作为额外的核心受体来诱导FGFR二聚化/激活，从而激发其基本的代谢活动。
为了揭示硫酸乙酰肝素（HS）糖胺聚糖核心受体作用的分子机制，来自温州医科大学的李校堃、穆萨·穆罕默迪以及陈高帜团队合作解析了三种不同的1:2:1:1的FGF23-FGFR-αKlotho-HS四元复合物冷冻电镜结构，这些结构得到了基于细胞的受体互补和异源二聚体实验的支持，并揭示了一个单一的HS链使FGF23及其在1:1:1的FGF23-FGFR-αKlotho三元复合物中的初级FGFR能够共同招募一个单独的次级FGFR分子，导致不对称的受体二聚化和激活。然而，αKlotho并不直接参与招募二级受体/二聚化。结果还表明，受体二聚化的不对称模式适用于仅以HS依赖的方式发出信号的旁分泌FGF。这些结构和生化数据颠覆了目前对称的FGFR二聚化模式，为合理发现FGF信号调节剂作为人类代谢性疾病和癌症的治疗药物提供了蓝图。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06155-9
Science
本周无
02
Cell
2023/6/07
1.“Extracellular cytochrome nanowires appear to be ubiquitous in prokaryotes”
厌氧细菌硫还原地杆菌(Geobacter sulphreducens)的导电附属物，最近被发现为细胞外细胞色素纳米线(ECNs)，因其广泛的应用潜力而受到广泛关注。然而，其他生物是否也使用类似的ECNs进行电子转移仍然未知。
来自美国弗吉尼亚大学王冯斌，Edward H. Egelman实验室与巴黎城市大学Mart Krupovic实验室合作，利用冷冻电镜解析了存在于深海热液喷口和陆地温泉的两个主要嗜高温古菌（Pyrobaculum calidifontis；Archaeoglobus veneficus）两个ECNs的原子结构。首次证实ECNs不仅存在于G. sulfurreducens，而是存在于依赖长程电子传递进行代谢的细菌和古菌中。另外，该研究推测ECNs含有紧密堆叠的血红素广泛参与了原核生物的中长距离电子转移过程。该研究成果对理解原核生物在不利环境中的生存有重要意义，同时也为ECNs在生物合成、环境修复、新材料等领域的应用提供理论支撑。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00531-7
2023/6/07
2.“Structures of sperm flagellar doublet microtubules expand the genetic spectrum of male infertility”
精子活力对成功受精至关重要。精子尾部骨架由高度修饰的微管二联体(DMTs)组成，推动精子运动,当精液中精子向前运动的比例低于32%时，则被定义为“弱精症（asthenozoospermia）”。这是目前男性不育的常见病因。
西湖大学生命科学学院吴建平团队与浙江大学桂淼团队和南京医科大学刘明兮团队利用冷冻电子显微镜(cryo-EM)和基于人工智能(AI)的建模，解析了小鼠和人类精子鞭毛DMT的结构，并建立了小鼠精子DMT的48 nm重复的原子模型。分析发现了47个DMT相关蛋白，包括45个微管内蛋白(MIPs)。研究确定了10个精子特异性MIPs，包括A小管腔内的7类Tektin5和结合微管内界面的FAM166家族成员。有趣的是，与小鼠精子DMT相比，人类精子DMT缺乏一些MIPs。研究者还在10个不同的MIPs中发现了与弱精症亚型相关的突变，由此，研究团队提出了一类新型弱精症亚型，称为“MIP突变相关弱精症（MIP variants-associated asthenozoospermia，简称MIVA）”。这类弱精症患者的精子共同特征是精子运动能力受损，鞭毛摆动异常，轴丝结构受损，但形态无明显的缺陷。本研究强调了DMTs的保守性和组织/物种特异性，并扩展了男性不育的遗传谱。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00528-7
2023/6/09
3. “Structural RNA components supervise the sequential DNA cleavage in R2 retrotransposon”
逆转座子是广泛存在的跳跃元件，被认为是基因组进化的主要驱动因素，也可以作为基因编辑工具。
来自清华大学生命学院刘俊杰和王家课题组合作解析了具有核糖体DNA靶RNA和调控RNA的真核生物R2逆转座子的冷冻电镜结构。结合生化分析和测序分析，研究揭示了两个重要的DNA区域，Drr和Dcr，是识别和切割所必需的。3 '调控RNA与R2蛋白结合后，可加速第一链切割，阻断第二链切割，并从3 '尾部开始启动逆转录。通过逆转录去除3 '调控RNA允许5 '调控RNA结合并启动第二链切割。综上所述，本研究工作解释了R2机制下的DNA识别和RNA监督的序列逆转录转座子机制，为逆转录转座子和应用重编程提供了见解。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00584-6
2023.6.05~2023.6.11
子刊刊登文章
01
Cell Research
6.08
“Structural insights into dimerization and activation of the mGlu2–mGlu3 and mGlu2–mGlu4 heterodimers”
02
Molecular Cell
6.08
“Centromere/kinetochore is assembled through CENP-C oligomerization”
03
Nature Structural & Molecular Biology
6.08
1.“Molecular basis of polyspecific drug and xenobiotic recognition by OCT1 and OCT2”
6.08
2.“Structure of nascent 5S RNPs at the crossroad between ribosome assembly and MDM2–p53 pathways”
04
Nature Communications
6.05
1.“The UBX domain in UBXD1 organizes ubiquitin binding at the C-terminus of the VCP/p97 AAA-ATPase”
6.06
2.“Structural insights into ligand recognition and activation of the medium-chain fatty acid-sensing receptor GPR84”
6.07
3.“Stabilization of pre-existing neurotensin receptor conformational states by β-arrestin-1 and the biased allosteric modulator ML314”
6.07
4. “The preference signature of the SARS-CoV-2 Nucleocapsid NTD for its 5’-genomic RNA elements”
6.09
5.“A 2.2 Å cryoEM structure of a quinol-dependent NO Reductase shows close similarity to respiratory oxidases”
6.09
6.“Structural mechanism of intracellular autoregulation of zinc uptake in ZIP transporters”
6.09
7.“Substrate binding-induced conformational transitions in the omega-3 fatty acid transporter MFSD2A”
6.09
8.“Systematic detection of tertiary structural modules in large RNAs and RNP interfaces by Tb-seq”
6.09
9. “A multicentric consortium study demonstrates that dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 is not a dimethylarginine dimethylaminohydrolase”
6.09
10.“Cryo-EM structures of ClC-2 chloride channel reveal the blocking mechanism of its specific inhibitor AK-42”
6.10
11.“A flavin-monooxygenase catalyzing oxepinone formation and the complete biosynthesis of vibralactone”
6.10
12.“Allosteric activation of cell wall synthesis during bacterial growth”
6.12
13.“Characterization of p38α autophosphorylation inhibitors that target the non-canonical activation pathway”
05
Science Advances
6.07
“Structural and computational design of a SARS-CoV-2 spike antigen with improved expression and immunogenicity”
作者 | 谭佳鑫
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