Brain-X | 埃克塞特大学张金伟博士：麻醉调控下的意识恢复新机制

以下文章来源于学科交叉脑 ，作者Brain-X

近期，发表在Nature Neuroscience上题为“Emergence of consciousness from anesthesia through ubiquitin degradation of KCC2 in the ventral posteromedial nucleus of the thalamus”的研究[1]，揭示了意识消失后重新启动的分子神经机制，为认识意识本质、意识障碍和意识复苏的生物学基础提供了宝贵的线索。基于此，Brain-X （交叉脑科学）就此问题进行了 ”A new mechanism of consciousness recovery from anesthesia regulated by K+-Cl– cotransporter KCC2”为主题的讨论[2,3]。

神经科学对于全身麻醉机制的理解面临一些挑战，尤其是在麻醉苏醒过程中。传统观点认为，麻醉剂的分解导致麻醉状态逐渐解除，从而实现意识的恢复。然而，这项研究结果对这一观点提出了质疑，并提出了一个不同的解释，即意识恢复是一个主动而非被动的过程。这些新的研究发现表明，所谓的被动恢复只是一种外部观察到的现象，它可能掩盖了实际上在意识恢复过程中发生的更为复杂的神经活动。意识的恢复可能涉及多个神经系统和脑区的协同作用，包括意识的生成和调控的相关神经环路。

该研究结合使用传统的翻正反射测试和新建立的量表来评估动物在麻醉后失去意识期间的意识水平。在小鼠中，通过腹腔注射丙泊酚、戊巴比妥或氯胺酮导致翻正反射消失（LORR）持续时间（即睡眠时间）在1分钟内，并在15-20分钟内翻正反射评分低于3。该研究将意识评分小于3的小鼠状态定义为最小反应状态（MRS）（图1A）。然后发现意识恢复的主动过程是由大脑内在的动力学驱动的，在丘脑的腹内侧核（VPM）通过泛素连接酶Fbxl4泛素化降解K+-Cl-协同转运蛋白-2（KCC2）引发的神经化学反应引发。有趣的是，该研究观察到KCC2的表达总量（tKCC2）从清醒状态到MRS表现为减少的趋势，从MRS到翻正反射（RRR）则表现为恢复性的增加，并且与丘脑和下丘脑中KCC2 Thr1007磷酸化（pKCC2）水平变化呈相反趋势（图1B）。MRS期间tKCC2减少和pKCC2增加导致KCC2活性降低，从而引起神经元内Cl-水平[Cl-]i升高。这促进了γ-氨基丁酸（GABA）驱动的Cl-输出，进而导致VPM神经元通过GABAA受体介导的去极化（图1C）。进一步的体外实验表明，KCC2与Fbxl4之间的相互作用取决于KCC2在Thr1007位点的磷酸化水平，这在丙泊酚麻醉过程中KCC2的泛素化中起关键作用。结果表明，VPM神经元通过GABAA受体介导的信号解除抑制，从而加速兴奋性和意识觉醒的恢复。

 图 1. 清醒和麻醉状态下 GABAA 受体和 KCC2 对神经元 Cl- 的调节示意图

该研究发现，VPM脑区的KCC2泛素降解及其在Thr1007位点的磷酸化水平是主动意识恢复的关键机制。抑制全身麻醉下小鼠VPM脑区KCC2 Thr1007位点的磷酸化会增加KCC2蛋白表达水平，进一步延长意识丧失时间并加剧麻醉效果。使用KCC2拮抗剂可以阻断这种作用，也表明其为一种有前景的治疗方法。这种机制独立于全身麻醉剂的药理学特性和分子靶标，包括一些熟知的靶标，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和GABAA受体等。KCC2泛素降解诱导的VPM神经元去抑制可以触发高度敏感的局部神经网络的形成，这些神经网络之间具有高质量的通信链接，从而导致了神经回路的重建。

总之，这项研究为复杂医疗案例中恢复意识的潜在方法提供了一个新的视角，发现包括异丙酚在内的四种麻醉剂，具有共同的意识恢复机制。其中包括通过不同途径作用于异丙酚的氯胺酮也利用了这种机制。该研究探索了重新连接神经网络所涉及的神经和分子基质，揭示了意识主动重启的共同机制，为我们理解意识本质提供了见解。

【1】 Hu JJ, Liu Y, Yao H, et al. Emergence of consciousness from anesthesia through ubiquitin degradation of KCC2 in the ventral posteromedial nucleus of the thalamus. Nat Neurosci. 2023; 26(5): 751- 764. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01290-y.

【2】Jinwei Zhang. A new mechanism of consciousness recovery from anesthesia regulated by K+-Cl– cotransporter KCC2. Brain‐X 2023, e19.

【3】Friedel P, Kahle KT, Zhang J, et al. WNK1-regulated inhibitory phosphorylation of the KCC2 cotransporter maintains the depolarizing action of GABA in immature neurons. Sci Signal. 2015; 8(383): ra65. https://doi.org/10.1126/scisignal.aaa0354.

转自：“解说科研项目”微信公众号

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