英文原题：Ruthenium-Catalyzed Ligand-Enabled Regiodivergent
Difluoroallylation of Aryl C−H Bonds
通讯作者：张翱 (Ao Zhang)
作者：史长运 (Chang-Yun Shi)、陈晓曲 (Xiao-Qu Chen)、曾若晴 (Ruoqing Zeng)、路恒 (Heng Lu)、樊洲龙 (Zhoulong Fan)、张翱 (Ao Zhang)*
背景介绍
在候选药物分子中引入二氟甲基可以显著改善其药代动力学性质。由于偕二氟烯丙基卤代物商业可得，并具有多样化官能团化的潜力，导致偕二氟烯丙基被普遍应用在药物分子中。例如治疗眼压增高的他氟前列素，治疗结肠炎的KAG-308，以及抗HCV的格来沙韦。尽管一些研究团队已成功开发了几种广谱的二氟烯丙基化试剂，但对于区域选择性的α,α-和γ,γ-二氟烯丙基化的研究相对较少。目前仍没有报道利用同一过渡金属催化剂实现α,α-和γ,γ-二氟烯丙基化的方法。利用过渡金属催化的C−H键活化对有机分子进行官能团修饰是一种方便且高效的合成策略。近年来，钌催化的C−H键活化反应方面取得了显著进展。然而，由于涉及不同的机理过程，对于钌催化的邻位/间位可切换C−H官能化的研究仍然非常有限。
文章亮点
图1. 区域选择性C−H键二氟烯丙基化反应
1.该方法不仅可以在两种不同的钌催化反应过程中分别产生芳基C−H键的邻位（α,α）和（γ,γ）二氟烯丙基化产物，还可以通过在一种新的大体积膦配体的辅助下实现间位（α,α）二氟烯丙基化反应。
2. 此外，使用这种方法可以方便地对各种天然产物和生物活性分子进行二氟烯丙基化修饰。
图文解读
作者首先优化了间位α,α-二氟烯丙基化的反应条件。在配体L1的存在下，观察到产物3aa的收率为12%。随后，作者发现配体L2有助于提高反应效率，得到>20/1的间位选择性，3aa的收率提高到35%。接下来，作者设计合成了配体L4-L8，发现大位阻磷配体L7可以把收率提高到66%，且具有极好的间位选择性（图2-9, Condition A）。受到间位α,α-二氟烯丙基化的成功启发，作者接下来开始优化邻位选择性的α,α-和γ,γ-二氟烯丙基化。使用[Ru(p-cymene)Cl2]2作为催化剂，在DCE中进行时，获得了35%的烯丙基重排的邻位γ,γ-二氟烯丙基化产物4aa，未观察到邻位α,α-二氟烯丙基化产物5aa。优化发现添加Cu(CH3CN)4BF4可以使得4aa收率提高到56%。通过使用混合溶剂（DCE/HFIP = 19/1），在75°C下得到了61%收率的4aa（图2-13，Condition B）。作者使用含有体积较大配体的Ru(PPh3)3Cl2作为催化剂，发现4aa和5aa之间的区域选择性被颠倒，5aa成为主要产物。通过使用2-Me-THF作为溶剂，最终5aa的收率提高到70%，并且具有良好的区域选择性（图2-18, Condition C）。
图2. 条件优化
为了进一步探索该方法在后期C−H键官能化中的应用，作者将一种苯二氮平家族的镇静催眠药物地西泮在三种区域选择性反应条件下与二氟丙烯基溴试剂反应。相应的产物7−9以专一的区域选择性获得（图3）。这些衍生物为探索新的药物结合靶点和治疗潜力提供了物质基础。
图3. 地西泮的后期区域多样性官能团化修饰
为了深入理解机理，作者进行了一些机理实验（图4）。当自由基清除剂TEMPO添加到条件A中时，间位-γ,γ-二氟烯丙基化产物3aa完全被抑制，4aa和5aa都未观察到。相反，得到了24%的二氟烯丙基-TEMPO加合物10。然而，在用于制备4aa和5aa的条件B和C下，添加TEMPO后反应只被部分抑制，没有发现加合物10。这些结果表明，自由基反应途径可能参与了间位-γ,γ-二氟烯丙基化反应（图4a）。接下来，作者通过在条件A−C下添加过量D2O进行H/D交换实验（图4b）。获得了显著氘化的产物3aa和4aa。这些结果揭示了邻位钌化过程是可逆的。然而，在条件C下，产物5aa的收率为50%，但氘化程度很小，表明活性的Ar−Ru物种很快被亲核试剂3-溴-3,3-二氟丙烯取代。作者接下来试图在每个条件下分离出活性中间体（图4c）。在标准反应条件A下，成功分离出中间体A1，并通过单晶X射线衍射确定了其结构，由此作者推测体积庞大的膦配体可能有利于反应。当A1用作催化剂时，在条件A下成功得到了40%的3aa（图4c-i）。同样，在条件B下，成功分离和鉴定了中间体A2。A2与BDFP的化学计量反应以72%的产率得到产物4aa（图4c-ii）。此外，通过液相质谱检测到具有M+ = 780.1的中间体A3的峰，推测A3可能为活性中间体。随后，作者将A3与BDFP在2-Me-THF溶剂中于110°C下反应时，以48%的产率得到了5aa（图4c-iii），表明活性物种A3可能参与了邻位-α,α-二氟烯丙基化反应。反应的选择性可以通过关键中间体的结构来解释。A2配合物是一个四面体结构，可以与二氟烯丙基化试剂产生配位并形成γ,γ产物。而膦-钌中间体A1和A3具有体积庞大的八面体结构，并且没有空轨道与二氟烯丙基化试剂配位。因此，二氟烯丙基可以通过亲电芳香取代引入，从而形成α,α选择性产物。值得注意的是，通过引入体积较大的膦配体，可以实现间位选择性，有效阻止亲电试剂对邻位C−Ru键的进攻。
图4. 机理研究
总结与展望
张翱教授团队报道了一种钌催化的芳基C–H键的区域选择性二氟烯丙基化反应。通过改变钌催化剂，可以高区域选择性地得到三种二氟烯丙基化产物，包括邻位-α,α-、邻位-γ,γ-和间位-α,α-二氟烯丙基化芳烃。该方法已成功应用于天然产物和生物活性分子的后期二氟烯丙基化反应。
通讯作者信息
张翱 教授
张翱，上海交通大学特聘教授。2000年在上海有机所取得博士学位；2001年至2004年先后在美国乔治城大学医学中心和哈佛大学医学院从事博士后研究；随后担任哈佛大学医学院Instructor、助理主任；2006年至2020年在中科院上海药物所任研究员、课题组长；2020年起担任上海交通大学特聘教授、药学院院长。张翱教授研究团队主要致力于药物化学生物学和新药发现研究。目前已在J Am Chem Soc, Angew Chem Int Ed, Pharm Thera, Chem Sci, J Med Chem等专业期刊发表SCI论文190余篇,申请国内外专利80余项, 实现新药成果转让5项，3个候选新药已获得临床试验批件并进入临床I和II期试验。主持完成国家重大新药创制重大专项、基金委重点和面上项目、中科院国际合作前沿、中科院“战略先导A”、上海市重点重大等课题30余项。
课题组主页：https://pharm.sjtu.edu.cn/szdy/3383.html
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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