1942年出生的霍金被誉为是爱因斯坦之后最杰出理论物理学家，21岁时患上肌萎缩侧索硬化症，俗称“渐冻症”，导致全身瘫痪，不能言语，唯一能动的地方只有两只眼睛和三根手指。当时，医生曾诊断身患绝症的他只能活两年，但他依然投身科研，以其才华、幽默和勇气、毅力鼓舞了全世界的人们。
那么，影响霍金多年的“渐冻症”究竟是种什么病呢？同时，导致发病风险增加的环境因素也很难确认。有学者认为，某些职业运动员及从事军事服务的人有可能增加运动神经元损害的风险，例如意大利足球运动员出现的肌萎缩侧索硬化症丛集发病。吸烟或暴露于杀虫剂、铅、有机毒物和电磁放射等环境中，也都被认为是可能的环境危险因素。由于发病机制尚难以完全确定，故预知疾病风险很难。“肌肉虽然渐冻，但心是暖的。”希望全社会能够共同努力，让患者真正得到的尊重和关爱。
据英国BBC网站3月14日消息，著名物理学家霍金去世，享年76岁。霍金的子女露西、罗伯特和蒂姆在声明称，“我们深爱的父亲今天去世了，我们深感悲痛。”
肌萎缩侧索硬化症又称“卢伽雷氏症”，是神经肌肉疾病的一种，因“冰桶挑战赛”逐渐被大家所熟悉。
由于患者大脑、脑干和脊髓中运动神经细胞受到侵袭，肌肉逐渐萎缩和无力，其临床表现为手部肌肉无力、萎缩，身体如同被逐渐冻住一样瘫痪，患者俗称“渐冻人”，但并不影响智力、记忆及感觉。
相关数据显示，国外肌萎缩侧索硬化症发病率约为1.5/10万，在我国缺乏发病率的确切调查。临床发现，有家族遗传史的患者发病率明显增高，在遗传和环境因素共同作用下，增加散发性患病风险。肌萎缩侧索硬化的病因至今不明。对有家族遗传史的人，可以检查与家族性肌萎缩侧索硬化症相关的多种基因，但目前能查的基因即使是阴性也不能排除发病的可能。
目前，肌萎缩侧索硬化症治疗主要集中在控制症状和维持患者生活质量，例如呼吸功能和营养支持治疗，尽可能延续生存时间。
近日，北京大学第三医院神经内科樊东升教授、中科院药物所高召兵教授、清华大学医学院贾怡昌教授联合研究团队，在国际高水平期刊、Nature杂志子刊Cell Research在线发表封面文章，题目为《内质网阴离子通道维持的离子稳态破坏导致肌萎缩侧索硬化病理改变》（‘Disruption of ER ion homeostasis maintained by an ER anion channel CLCC1 contributes to ALS-like pathologies’）的研究成果。
研究团队在中国肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）队列中发现了CLCC1基因的相关性及致病罕见突变。通过单通道电生理，钙成像，突变敲入小鼠的病理学检测等一系列实验，研究证实CLCC1致病突变的功能及致病机制，并提示CLCC1可能是一个新的ALS致病基因。本研究首次探索了CLCC1在内质网相关功能的异常机制，以及为ALS治疗提供了新的机制，作为研究亮点（Research Highlight），本研究成果被重点推荐，体现了重要的科研价值。
研究成果得到Cell Research当期的“Research Highlight”推荐。ALS是一种主要累及大脑皮层、脑干和脊髓运动神经元的快速进行性致死性神经系统变性疾病。ALS的年发病率约为1.89/10万，患病率为5.2/10万，发病年龄多为60岁左右，男女比例约为1.5:1。60%以上的患者在出现症状后3～5年内出现呼吸肌麻痹直至呼吸衰竭死亡。约有10％的ALS病例都属于家族性ALS（familial ALS, fALS），其余为散发性病例（sporadic ALS，sALS）。
尽管迄今为止已经发现约50种基因与ALS发病相关，ALS发生发展的机制尚不完全清楚，而神经炎症机制同ALS之间的联系越发明确，并带来了可能有效的治疗方式。
近年来，高通量、跨全基因组DNA测序、甲基化、表达芯片数据的产生和生物信息学、遗传统计学方法的革新（如基因变量负担分析等关联分析法）也极大地推动ALS的研究。这对揭示ALS病理过程中的精确分子机制、设计合理的治疗药物、提高治疗水平以及判断预后，产生了重要影响。
研究团队在中国ALS队列中发现了CLCC1与ALS的相关性，并且发现了相关罕见突变（包括CLCC1.p.W267R,p. K298A和p.S263R），其中，S263R突变在两个没有亲缘关系的病人中被发现。值得一提的是，W267和S263相对保守，存在于同一个alpha螺旋，都突变为赖氨酸，提示ALS的W267R和S263R突变对CLCC1功能的影响可能是相似的。
通过单通道电生理，钙成像，突变敲入小鼠的病理学检测等一系列实验，证实S263R和W267R为功能缺失的突变。低剂量腹腔注射衣霉素（Tunicamycin，一种诱导内质网应激药物）能在CLCC1突变敲入小鼠的脑中引起神经元的内质网胁迫，而同样浓度的衣霉素不能在正常小鼠脑内引发内质网胁迫，表明CLCC1的ALS突变可能通过削弱病人应对胁迫的能力而致病。
内质网定位的阴离子通道CLCC1/ERAC1调节内质网离子稳态
在K298A、S263R和W267R三个突变敲入小鼠品系中，突变的CLCC1蛋白会发生泛素化依赖的降解，提示ALS突变的CLCC1不能有效组装到CLCC1通道多聚体中而降解。
在脊髓ChAT+运动神经元中条件性敲除CLCC1，引起运动神经元大量死亡，运动神经元内质网胁迫，和ALS特征性病理，包括TDP-43蛋白出核和TDP-43泛素化聚集。以上结果首次将CLCC1的突变与ALS联系起来，并提示CLCC1可能是一个新的ALS致病基因。
该研究首次证实了CLCC1是内质网定位的氯离子通道的孔道形成组分；CLCC1可能是业内长期寻找的内质网阴离子通道成分，通过2Ca2+ + Cl- = 3K+的方式平衡钙释放所造成的电势和渗透压的变化；通过与临床医生的合作，首次提出CLCC1是一个新的ALS致病基因，并通过研究CLCC1的功能缺失提出ALS致病的新机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41422-023-00798-z
转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号
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