上海交通大学陈海峰课题组与宇道生物团队JCIM | 首款变构蛋白特异的分子力场

英文原题：

Research and Evaluation of the Allosteric Protein-Specific Force Field Based on a Pre-Training Deep Learning Model

通讯作者:  Jian Zhang, 上海交通大学医学院；Hai-Feng Chen, 上海交通大学；Zhengtian Yu，宇道生物

作者：Xiaoyue Ji, Xiaochen Cui, Zhengxin Li, Taeyoung Choi, Ying Wang, Wen Xiao, Yunshuo Zhao, Jinyin Zha, Jian Zhang,* Hai-Feng Chen*, Zhengtian Yu*

背景介绍

变构（Allosteric regulation）是生物大分子普遍存在的一种生物学调控方式，通过底物活性位点外的变构位点（Allosteric site）干预来触发构象动态变化，实现激活或者抑制的功能改变。由于蛋白在变构过程中不仅发生分子内通讯，且构象变化产生的位点空腔出现更为短暂，造成传统力场难以捕捉，如能针对变构效应的上述特征去开发特异分子力场，不仅有助于阐明变构机制并捕捉隐式变构位点，更为重要的是，为难成药靶点的原创新药突破提供了药物设计的源头。

文章亮点

2023年4月14日，上海交通大学生命科学技术学院陈海峰教授课题组与宇道生物团队在化学信息学和人工智能研究领域的国际权威学术期刊 Journal of Chemical Information and Modeling (JCIM) 上发表了题为“Research and Evaluation of the Allosteric Protein-Specific Force Field Based on a Pre-Training Deep Learning Model”的研究论文，首次提出基于蛋白变构效应开发专有力场的概念，并通过深度学习预训练模型获得了目前首个适用于捕捉蛋白变构效应的分子力场。这一工作为变构效应发现与变构药物开发提供了有效工具。

陈海峰教授课题组与宇道生物团队从分子力场底层构架出发，基于宇道自主开发的 AlloMatrix 变构蛋白数据库，通过 Deep Learning 框架进行大规模力场参数优化，开发的变构特异性力场 APSF 在八个体系测试中可有效捕捉到变构效应，成功了复现这些体系中已知的变构位点，并挖掘出传统力场难以识别的隐式变构位点和深层变构位点，实现了对变构效应的高效精准发现。

APSF 力场能够实现变构位点的高效精准发现。以隐式变构位点体系 TEM-1为例，Apo 状态中，APSF 在小于200 ns的模拟时间内就取得了稳定的蛋白构象，同时捕获了变构口袋打开的动态构像（下图B），其体积接近晶体结构下的变构位点大小。从另一个维度看，α11 G245残基与 α12 I279残基间的距离为12 Å，这也表征了变构口袋的形成过程（下图B/D）。而传统力场ff14SB和 CHARMM36m 的模拟均未观察到隐式变构口袋的打开过程（下图A/C）。

基于 APSF 的分子动力学模拟在变构蛋白体系中表现出了良好的性能，能够有效地采样和提取变构特征。相较于传统动力学模拟力场，APSF 对蛋白体系的变构构象的采样效率更高、对变构口袋的捕捉更加精准，能够更为有效的发现变构效应与开发变构位点药物。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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