以下文章来源于公共数据库与孟德尔随机化 ，作者li
2023年4月20日，中国学者在《European Journal of Nutrition》（IF=4.865）发表题为：Associations of serum vitamin C concentrations with risk of all-cause and cause-specific mortality among individuals with and without type 2 diabetes 的研究论文。
这项研究基于NHANES III（1988-1994）和2003年至2006年的两个NHANES周期的数据旨在调查2型糖尿病（T2D）患者和非T2D患者的血清维生素C浓度与全因和特定原因死亡率的关系。结果表明，在T2D患者中，较高的血清维生素C浓度与较低的死亡风险明显相关，呈线性剂量反应方式，而在没有T2D的患者中则观察到非线性关联，明显的阈值在48.0 μmol/L左右。
摘要与主要结果
一、摘要
目标：与没有糖尿病的人相比，2型糖尿病（T2D）患者的维生素C状态不正常和氧化应激增加的风险更高。我们旨在调查T2D患者和非T2D患者的血清维生素C浓度与全因和特定原因死亡率的关系。
方法：目前的分析包括来自第三次全国健康和营养检查调查（NHANES III）和2003-2006年NHANES的20045名成年人（2691名T2D患者和17354名无T2D患者）。应用Cox比例危害回归模型来估计危险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。限制性立方样条分析被用来检查剂量-反应关系。
结果：经过17.3年的中位随访，记录了5211例死亡。与没有T2D的人相比，T2D患者的血清维生素C浓度水平较低（中位值：40.1 vs. 44.9 μmol/L）。此外，血清维生素C和死亡率之间的剂量反应关系在有和没有T2D的参与者之间显示出不同的模式。在没有T2D的人中，血清维生素C浓度与全因、癌症和心血管疾病死亡率存在非线性关系，血清维生素C浓度为48.0 μmol/L时风险最低（所有Poverall < 0.05，Pnonlinearity < 0.05）。相反，在类似浓度范围的T2D患者中，较高的血清维生素C水平（范围为0.46至116.26 μmol/L）与较低的全因死亡率和癌症死亡率呈线性关系（均为Poverall < 0.05，Pnonlinearity > 0.05）。在全因和癌症死亡率方面，糖尿病状态和血清维生素C水平之间有明显的相加作用（P < 0.001）。此外，C反应蛋白、γ-谷氨酰转肽酶和HbA1c分别解释了T2D个体中血清维生素C和全因死亡率之间的14.08、8.96和5.60%的关联。
结论：在T2D患者中，较高的血清维生素C浓度与较低的死亡风险明显相关，呈线性剂量反应方式，而在没有T2D的患者中则观察到非线性关联，明显的阈值在48.0 μmol/L左右。这些发现表明，T2D患者和非T2D患者的最佳维生素C需求可能不同。
二、研究结果
1.基线特征
表1提供了20045名参与者（平均年龄43.6岁；48.8%男性）的基线特征。糖尿病患者的中位（四分位距）血清维生素C浓度为40.1（20.9，56.9）μmol/L，非糖尿病患者为44.9（23.3，62.2）μmol/L。与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者年龄较大，BMI水平较高，而教育和家庭收入水平较低，并且更有可能是女性，曾经吸烟者和非饮酒者，身体不活跃，患有高胆固醇血症和高血压。补充表1根据血清维生素C浓度的四分位数显示了参与者的特征。血清维生素C浓度较高的受试者更有可能是老年人，女性，非吸烟者，非饮酒者和补充剂使用者，并且往往具有较高的教育程度，高胆固醇血症和HEI。
血清维生素C与死亡率之间的剂量-反应关系在有和没有T2D的受试者之间显示出不同的模式（图1）。在T2D患者中，较高的血清维生素C浓度（范围为0.46至116.26μmol/L）与较低的全因死亡率之间存在显著的线性关系（P整体= 0.02， P非线性= 0.87，图1A）和癌症死亡率（P整体= 0.03， P非线性= 0.80，图1B），但不是 CVD 死亡率（P整体= 0.32， P非线性= 0.44，图1C）。相比之下，在没有T2D的患者中，血清维生素C浓度与全因、癌症和CVD死亡率之间存在非线性关联，血清维生素C浓度为48.0μmol/L时风险最低（P整体< 0.05， P非线性< 0.05，图1D-F）。
表2显示了血清维生素C水平四分位数死亡率的HR和95%置信区间（CI）。在38，659.58人年的随访期间（中位随访时间为12.33年），T1394D患者中共有2人死亡。在298，230.75人年的随访期间（中位随访时间为19.96年），没有T3817D的个体中共有2人死亡。在T2D患者中，多变量调整后，较高的血清维生素C水平与较低的全因和癌症死亡风险显着相关，但与CVD死亡率无关。血清维生素C最高（>2.56μmol/L）与血清维生素C最低（<9.20μmol/L）四分位数相比，T9D受试者的全因死亡风险降低了24%（HR：0.76;95%CI：0.59，0.97，P趋势= 0.005），癌症死亡风险降低53%（HR：0.47;95%CI：0.27，0.82，P趋势= 0.001）。在没有T2D的受试者中，与第一个四分位数（<23.3μmol/L）相比，较高的血清维生素C与较低的全因，癌症和CVD死亡率较低有关，第三四分位数的死亡风险最低（45.0-62.2μmol/L）（全因死亡率：HR 0.76 [95% CI 0.67，0.87];癌症死亡率：HR 0.64 [95% CI 0.49，0.84];心血管疾病死亡率：HR 0.70 [95% CI 0.51， 0.95]），最高四分位数 （> 62.2 μmol/L） 的 HR 没有进一步下降（全因死亡率：HR 0.87 [95% CI 0.75， 1.00];癌症死亡率：HR 0.70 [95% CI 0.56， 0.89];心血管疾病死亡率：HR 0.90 [95% CI 0.66， 1.22]）（表 2）。
计算RERI和AP作为加性相互作用的度量，如表3所示。糖尿病与低血清维生素C水平之间存在显著的正加性相互作用（均P < 0.001）。根据加性相互作用的两种测量方法，由于加性相互作用，全因和癌症死亡率的相对超额风险分别为0.09和0.15，暴露于两种危险因素的个体中，全因和癌症死亡率的6%和13%可归因于加性相互作用。
基于血清维生素C浓度的代谢生物标志物的最小二乘平均值见补充表2。在T2D患者中，较高的血清维生素C浓度与较低的血清CRP，GGT和HbA1c水平显着相关（均P趋势<0.05）。在探索几种代谢生物标志物是否介导血清维生素C水平与全因死亡率的关联时，我们发现CRP，GGT和HbA1c分别解释了T14D患者血清维生素C与全因死亡率之间08.8%，96.5和60.2%的相关性（补充表3）。
当按年龄、性别、种族/民族、BMI、吸烟状况、糖尿病持续时间和HbA2c水平进行分析时，在T1D患者中观察到一致的结果，并且血清维生素C水平与这些分层变量之间没有检测到显着的相互作用（均P互动>0.05）（补充表4）。在没有T2D的个体中，在大多数亚组中观察到一致的结果，而血清维生素C与全因死亡率的负相关在吸烟者和受试者中似乎更强，但非西班牙裔白人除外（均P互动<0.05）（补充表4）。
在敏感性分析中，在分析中排除了随访后两年内死亡的受试者后，发现了一致的结果（补充表5）。当我们进一步调整总脂肪酸、维生素A、维生素E、硒、β-胡萝卜素和纤维的膳食摄入量，或血清维生素A、维生素E、β-胡萝卜素和25-羟基维生素D的血清水平时，结果没有显着变化（补充表6）。当对所有个体的血清维生素C浓度进行四分位数分析时，观察到类似的结果（补充表7）。
设计与统计学方法
一、研究人群
总共有24,077名参与者(年龄在20岁及以上)有血清维生素C浓度的数据。其中，我们排除了基线时怀孕(n= 704)、心血管疾病(n= 1744)或癌症(n= 1564)以及没有随访信息(n=20)的参与者。最后，共有20,045名成年人(2691名患有T2D, 17,354名没有T2D)被纳入我们的分析。
二、统计方法
1.采用广义线性模型检查血清维生素C浓度与血清GGT、CRP、血清葡萄糖、HOMA-IR、HbA1c和胰岛素浓度的相关性。
2.为了检查血清维生素C与T2D患者和无T2D患者的全因，CVD和癌症死亡率之间的剂量反应关系，采用了具有三个节（第5，第50和第95个百分位数）的限制性立方样条回归模型。该模型排除了最极端的1%值，以减少异常值的潜在误差。使用似然比检验进行非线性检验。
3.随访人年计算为血清维生素C检查日期至死亡日期或随访结束日期（2015年12月31日）之间的间隔，以最先发生者为准。采用Cox比例风险回归模型，根据有和没有T2D的人群血清维生素C浓度的四分位数，估计死亡率的风险比和95%置信区间。
为了尽量减少由于缺少协变量而导致的样本量减少，我们使用链式方程的多个插补值（≤7%）插补协变量的缺失值（具有完全条件指定方法的 SAS PROC MI 和 PROC MIANALYZE）。使用每个类别的中值进行线性趋势检验。在适当的时候，数据被平方根变换或对数变换以近似于正态分布。为了反映糖尿病状态（是，否，以参考水平为否）和血清维生素C（每1-SD高于参考水平）之间相互作用的生物学合理性，我们通过两个指标评估了加性相互作用：相互作用引起的相对超额风险（RERI）和相互作用引起的可归因比例（AP）。在没有加性作用的情况下，RERI 和 AP 的置信区间将包括 0。
4.我们进行了中介分析（SAS PROC CAUSALMED），以研究发烧、氧化应激和葡萄糖代谢的生物标志物是否可以介导血清维生素C与全因死亡率的关联。95%的因果中介效应置信区间是使用自举法获得的。
5.还根据年龄（≤60，>60岁），性别（男性，女性），吸烟状况（曾经，从不），BMI（<30，≥30 kg / m2）有和没有T2D的参与者进行了分层分析。在T2D受试者中，我们进一步按糖尿病持续时间（<3，≥3年）和HbA1c（<7，≥7%）进行分层。通过测试相应的最小二乘交互作用项来检查潜在的修饰效果。
6.此外，还进行了几项敏感性分析以测试结果的稳健性。
首先，为了尽量减少反向因果关系的影响，我们进行了敏感性分析，排除了在前2年随访期间死亡的受试者。其次，我们进一步调整了个人营养素，包括总脂肪酸，维生素A，维生素E，硒，β-胡萝卜素和fber的膳食摄入量（均以四分位数为单位），而不是HEI。此外，我们进一步调整了其他膳食生物标志物，包括血清维生素A、维生素E、β-胡萝卜素和25-羟基维生素D（均为四分位数）。第三，我们根据血清维生素C水平的四分位数重复了主要分析，这些分析是根据总人群中的分布确定的，而不是基于有和没有T2D的受试者。
7.所有分析均使用SAS版本9.4（SAS研究所，美国北卡罗来纳州卡里）进行。双侧P<0.05被认为具有统计学意义。
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