以下文章来源于公共数据库与孟德尔随机化 ，作者li
2023年4月26日，中国学者在《Alzheimers & Dementia》（IF=16.655）发表题为：Associations of blood cell indices and anemia with risk of incident dementia: A prospective cohort study of 313,448 participants 的研究论文。
这项研究纳入了英国生物银行（UK Biobank）的313,448名参与者研究血细胞指数和贫血与痴呆发病风险的关联。研究表明，贫血与全因性痴呆的风险高56%有关;
血红蛋白（HGB）和红细胞分布宽度对阿尔茨海默病风险有因果关系;HGB和贫血与大脑结构的改变有关。
摘要与主要结果
一、摘要
目标：低血红蛋白和贫血与认知障碍和阿尔茨海默病（AD）有关。然而，其他血细胞指数与发生痴呆症风险的关联以及其中的机制尚不清楚。
方法：纳入了来自英国生物库的313,448名参与者。使用Cox和限制性立方样条模型来研究线性和非线性的纵向关联。孟德尔随机化分析被用来确定因果关系。线性回归模型被用来探索由大脑结构驱动的潜在机制。
结果：在平均9.03年的随访中，6833名参与者患上了痴呆症。关于红细胞、未成熟红细胞和白细胞的18个指数与痴呆症风险相关。贫血与患痴呆症的风险高56%有关。血红蛋白和红细胞分布宽度与AD有因果关系。大多数血细胞指数和大脑结构之间存在广泛的联系。
结论：这些发现巩固了血细胞和痴呆症之间的关联。
亮点：贫血与全因性痴呆的风险高56%有关。血细胞百分比、平均血小板体积、血小板标准和平均血小板体积与发生痴呆症的风险呈U型关系。血红蛋白（HGB）和红细胞分布宽度对阿尔茨海默病风险有因果关系。HGB和贫血与大脑结构的改变有关。
二、研究结果
1.基线特征
表1显示了痴呆状态分层的基线特征。来自UKB的313448名无痴呆患者被纳入主要分析。总体而言，参与者的平均年龄为60.38(±5.40)岁；男性145128人(46.3%)，11635人(3.71%)贫血。在平均9.03年的随访期间，6833名参与者患上了痴呆症，其中2109名患有AD, 1155名患有VD。
2.血细胞指数和痴呆风险
我们调查了29个血细胞指数与Cox模型1的痴呆之间的关联，在初步分析中，18个指标与痴呆显著相关，7个与AD相关，14个与VD相关。
在红细胞类别中，红细胞（HR 0.90，95%置信区间[CI]：0.87-0.92，P < 0.001）、HGB（HR 0.89，95%置信区间：0.86-0.91，P < 0.001）、HCT（HR 0.91，95%CI：0.88-0.94，P < 0.001）和MCHC（HR 0.95，95%CI：0.92-0.97， P < 0.001 ）水平下降，表明贫血状态，与较高的痴呆发病率相关。RDW表明红细胞的异质性，与痴呆风险呈正相关（HR 1.07，95%CI：1.05-1.09，P < 0.001）。在MCV之间发现了U形关系（非线性的P=0.02;图3）和HCT（非线性P<0.001;图 3） 与事件痴呆。
在未成熟的红细胞类别中，网织红细胞成熟参数水平升高，包括MRV（HR 1.07，95%CI：1.04-1.10，P < 0.001），MSCV（HR 1.07，95%CI：1.04-1.10，P < 0.001 ）和IRF（HR 1.15，95%CI：1.11-1.19，P < 0.001）与 较高的痴呆风险显著相关。MSCV（非线性P<0.001）与痴呆风险呈U形关联。IRF（非线性的P=0.02;图3）与痴呆风险呈J形关联，迅速达到最低风险≈0.33，此后趋于平坦。
在白细胞类别中，白细胞水平升高（HR 1.04，95% CI：1.03–1.06，P < 0.001）、嗜碱性粒细胞计数（HR 1.03，95% CI：1.00–1.05，P = 0.02）、中性粒细胞计数（HR 1.10，95% CI：1.08–1.13，P < 0.001）和中性粒细胞百分比（HR 1.12，95% CI：1.09–1.15， P < 0.001） 趋向于更高的痴呆风险，而嗜酸性粒细胞百分比水平升高（HR 0.95， 95% CI：0.93–0.98， P < 0.001）、单核细胞百分比（HR 0.94， 95% CI：0.91–0.97， P < 0.001）和淋巴细胞百分比（HR 0.90， 95% CI：0.88–0.93， P < 0.001 ） 对事件痴呆具有保护作用。
在血小板指数中，我们发现痴呆发病率与PCT（HR 0.96，95%CI：0.94-0.99，P = 0.007）和MPV（HR 0.95，95%CI：0.93-0.98，P < 0.001）之间存在显著关联。PCT之间也发现了U形关联（非线性P<0.001;图3）和MPV（非线性P<0.001;图3）风险痴呆，最低点分别为≈0.26%和9.78飞升。
在敏感性分析中，嗜碱性粒细胞计数与痴呆风险之间的关联在模型II中失去意义，而在排除有卒中病史的个体后，嗜酸性粒细胞计数与痴呆风险之间的关联增加。其他结果保持稳定（支持信息中的表S6-S8）。在分层分析中，基于痴呆危险因素和推定效应修饰因子，HR通常处于同一方向。我们发现MCHC和RDW与痴呆的关联在年轻参与者中更强;男性嗜酸性粒细胞百分比更强，IRF在APOE ε4携带者中更强，而HCT，RDW，MRV，淋巴细胞百分比，中性粒细胞计数，中性粒细胞百分比和贫血在APOE ε4非携带者中更强（支持信息中的表S9-S11）。
3.HGB 和贫血与事件痴呆相关
在纵向分析中，HGB的SD每增加一次，痴呆事件风险降低11%（HR 0.89，95%CI：0.86-0.91，P < 0.001;图2）。AD也获得了类似的结果（HR 0.95，95%CI：1.00，P < 0.05;图 2）和 VD（HR 0.81，95% CI：0.76–0.87，P < 0.001;图2）。我们进一步推导出了五个HGB水平类别：最低5%（<12.34克/分升）;最低 5% 至 25% （12.34–13.40 克/分升）;中等（13.40–15.03 克/分升）;最高 5% 至 25% （15.03–16.20 克/分升）;最高 5% （> 16.20 克/分升）。分析显示，与中间组相比，最低5%组（HR 1.40，95%CI：1.26-1.56，P <0.001）和 最低5%-25%组（HR 1.15，95%CI：1.07-1.23，P < 0.001）的痴呆风险增加，而最高5%至25%组的风险增加（校正HR 0.89，95%CI：0.86-0.91， P < 0.001）。我们还发现HGB与痴呆之间存在显着的非线性关联（非线性的P=1e-04;图3）。曲线显示，当HGB低于14.2 g/dL或高于17.8 g/dL时，痴呆风险升高。
当应用WHO贫血标准时，与没有贫血的人相比，贫血个体在模型I中痴呆发病率的风险高56%（HR 1.56，95%CI：1.41-1.72，P < 0.001;表2）和模型II的风险增加32%（HR 1.32，95%CI：1.19-1.47，P < 0.001;表 2）。我们还研究了三种贫血亚型与痴呆风险之间的关联。我们的研究结果揭示了贫血与痴呆发病率之间的显着关联，无论贫血是由铁，维生素B12或叶酸等营养素缺乏引起的（支持信息中的表S12）。
4.分析支持HGB和RDW与AD之间的因果关系
采用双样本MR分析法探讨血细胞指数与痴呆发病率的因果关系方向。我们发现HGB对AD有显著影响（PIVW= 0.03）和RDW（PIVW= 0.01）。
5.血细胞指数和贫血与大脑结构的关系
Bonferroni校正后，结果显示HGB与几个大脑区域之间存在显着关联，包括内侧眶额叶皮层的体积（左半球，PHGB= 0.04），外侧眶额叶皮层（左半球，PHGB= 0.02，右半球，PHGB= 0.03），中颞叶皮层（左半球，PHGB= 0.02）和苍白（左半球，PHGB= 0.001，右半球，PHGB<0.001），以及大多数白质束（图4B）。
同样，我们观察到其他血细胞测量与贫血与痴呆相关的大脑区域之间存在显着关联（图4B;支持信息中的表S13-S15）。值得注意的是，血细胞指数与血管丰富的大脑区域之间存在很强的关联，包括内囊和电晕辐射的MD和FA值，以及杏仁核，苍白片和伏隔核区域等基底神经节区域的体积（图4A，B;表S13-S15）。
设计与统计学方法
一、研究设计
UKB是一个基于人群的前瞻性队列，由基线时年龄在40至69岁之间的>500，000名参与者组成，在2006年至2010年期间从22个评估中心招募。18痴呆症病例发生在 2007 年至 2021 年之间。计算基线访问和痴呆发生之间的天数并用于Cox回归分析。获得了国家卫生和社会护理信息治理委员会和国家卫生服务西北多中心研究伦理委员会的伦理批准。19所有参与者在参加研究之前都通过电子签名给予知情同意。本研究在UKB申请号19542下进行。我们排除了基线时痴呆（N = 26，330）、无随访数据（N = 31，948）、50岁<（N = 82，665）或非白人（N = 23，690）的受试者。最终，313，448名参与者被纳入主要分析（图1）。
协变量：相关协变量在基线时测量。人口统计学变量包括年龄（字段21022），性别（字段31）和载脂蛋白E（APOE）ε4携带者状态（携带者/非携带者）。社会经济变量包括教育，分为较高（学院/大学学位或其他专业资格）或更低（字段6138）和汤森剥夺指数（字段189）。生活方式变量包括酒精摄入频率（字段1558），吸烟状态（字段20116）和体重指数（字段21001）。合并症变量包括高血压（字段131286，131294）、胆固醇（字段 30690）、糖尿病（字段 2443）、卒中史（字段 42006）、心肌梗死史（字段 42000）和 C 反应蛋白（字段 30710）。我们进行了协变量和方差膨胀因子（VIF）的多共线性检验，<10表明没有多重共线性（支持信息中的表S2）。
二、统计方法
1.COX分析
在Cox分析之前，血细胞指数被对数转换并标准化为Z评分（Z = [值平均值]/ SD），以便风险比（HR）代表每个SD增量的影响。模型I根据人口和社会经济变量进行了调整，并选择为先前的模型。模型II还针对生活方式和合并症变量进行了调整。
2.使用拟合Cox模型的限制性立方样条模型来探索潜在的非线性，并像模型I一样针对协变量进行了调整。
3.敏感性分析：
（1）应用模型II来测试我们研究结果的稳健性。
（2）用AD和VD重新分析了每个指数。
（3）通过排除前5年发生的痴呆病例来重新建模，以尽量减少先前研究表明的反向因果关系的影响。
（4）重新建模，删除了缺失的数据。
（5）我们通过排除有中风史的受试者来重塑。
4.分层分析，根据年龄（<55、55-60、>60岁）、性别（男性或女性）和APOE ε4状态（携带者或非携带者）来估计潜在的修饰效应。通过对每个血细胞指数的分层变量的交叉乘积项进行建模来检验相互作用的 P 值。此外，我们调查了不同贫血亚型（营养性、非营养性和未知亚型）与痴呆风险的关联。
5.应用双样本MR来研究因果关系。
6.使用线性回归模型通过脑形态测量来检查血细胞指数与贫血之间的关联。
7.所有统计分析均使用R版本4.2.1进行。下面列出的所有 P 值均已调整。
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