导读
越来越多的证据表明，肠道微生物群可能调节癌症免疫治疗的疗效。在来自德国和美国五个中心(德国66例；美国106例；总计172例)的B细胞淋巴瘤患者队列中，我们证明了在CD19靶向嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗之前使用广谱抗生素(“高风险抗生素”)与不良结果有关，但这种影响可能会被高风险抗生素预治疗患者增加的肿瘤负担和全身炎症所混淆。为了解决这种混淆效应，并深入了解抗生素掩盖的微生物组信号对CAR-T疗效的影响，我们将重点放在了未接触抗生素的高危患者群体。事实上，在这些患者中，注射CAR-T前的长双歧杆菌和微生物组编码的肽聚糖的生物合成与CAR-T治疗相关的6个月存活率或淋巴瘤进展之间存在显著的相关性。此外，CAR-T治疗前基于微生物组的预测性机器学习算法在高风险抗生素非暴露德国队列上进行训练，并由相应的美国队列进行验证，有力地将长期应答者与无应答者分开。类杆菌、瘤胃球菌、真细菌和阿克曼氏症是决定CAR-T反应性的最重要因素，阿克曼氏症也与这些患者输注前的外周T细胞水平有关。总的来说，我们确定了临床和地理差异中保守的微生物组特征，这可能使基于微生物组的跨队列预测CAR-T细胞免疫治疗的结果成为可能。
论文ID
题目：A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy
译名：非抗生素干扰的肠道微生物群与CD19-CAR-T细胞癌免疫治疗的临床反应相关
期刊：Nature Medicine
IF：87.241
发表时间：2023.3.13
通讯作者单位:德国癌症研究中心(DKFZ)微生物组与癌症部
DOI号：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02234-6
主要内容
来自人类研究和临床前实验的令人信服的证据表明，肠道微生物组及其效应器是影响T细胞驱动的癌症免疫疗法的疗效及其毒性的潜在主要生物学变量。肠道微生物如粘液阿克曼氏菌、普氏杆菌和长双歧杆菌等与免疫检查点阻断(Icb)反应的改善有关，利莫氏真细菌与异基因造血细胞移植(allo-hct)后的复发减少有关，肠球菌与hct后移植物抗宿主病(Gvhd)的发生有关。肠道菌群产生可以调节T细胞功能的代谢产物，正如双歧杆菌产生的肌苷所显示的那样，它可以通过激活T辅助细胞1来增强ICB的疗效。探索性临床试验表明，从ICB应答者向先前ICB难治性黑色素瘤患者转移粪便微生物组可以在部分患者中导致抗肿瘤ICB反应。相反，在T细胞治疗前使用广谱抗生素清除肠道微生物会降低ICB疗效或增加GVHD相关死亡率。
嵌合抗原受体(CAR)-T细胞过继T细胞转移治疗是恶性血液病免疫治疗的突破性进展。CARS是一种基因工程杂交受体，具有肿瘤抗原特异性，在患者自体T细胞中过表达，使T细胞能够重定向肿瘤表面抗原，并在不需要主要组织相容性复合体限制性抗原呈递的情况下杀死恶性细胞。四种针对CD19的CAR-T细胞产品已获准用于治疗难治性和复发性B细胞恶性肿瘤。
然而，尽管初始应答率很高，但只有40%的患者获得了完全和长期的缓解。抗肿瘤效果的丧失归因于肿瘤微环境中CAR-T细胞的耗尽，或者，在较小程度上，由于肿瘤表面抗原表达的丧失，恶性肿瘤细胞的免疫逃避。此外，淋巴瘤固有的基因组改变被认为是赋予恶性细胞对CD19-CAR-T细胞的耐药性。对CAR-T反应性有负面影响的其他临床变量包括高代谢性肿瘤体积、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高或作为全身炎症标志的C-反应蛋白(CRP)升高，但这些在反应者和无反应者中都可以看到，因此没有被包括在标准化的治疗决策算法中。有趣的是，在CD19靶向CAR-T细胞治疗之前使用广谱抗生素治疗B细胞淋巴瘤和白血病患者最近与生存率降低和神经毒性增加有关。了解微生物群对CAR-T治疗有效性和不良反应的可能贡献的因果性质，可能有助于更好地了解CAR-T细胞的不同激活、持续时间和临床疗效，并最终甚至在治疗前预测CAR-T细胞免疫治疗的反应。为了在前瞻性临床研究中解决这个问题，我们建立了一个由接受CD19靶向CAR-T细胞免疫疗法的德国和美国淋巴瘤患者队列组成的国际联盟，并研究了肠道微生物群及其潜在混杂因素在CAR-T治疗的临床结果中的作用。
CD19导向的CAR-T细胞治疗前抗生素药物暴露与生存结果、肿瘤负担和炎症的关系
在这里，我们报告，在接受CAR-T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者中，在T细胞输注前3周内给予高风险抗生素治疗(即，广谱抗生素，如哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南或头孢匹姆)与潜在疾病的进展增加和总存活率降低有关。这些发现在德国和美国的队列中独立复制，与美国最近一项关于淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病患者的研究数据一致。然而，我们的结果表明，这些类别的抗生素可能构成了较差的疾病状态和启动CAR-T细胞治疗之前全身炎症增加的状态的替代品，就像最近在接受其他ICBS治疗的癌症患者中所建议的那样。因此，抗生素治疗可能会破坏微生物组特征，而不是因果驱动CAR-T反应性的改变，否则这些微生物组特征将明显与免疫治疗的结果相关。例如，广谱抗生素治疗降低了患者肠道微生物的丰度，如罗斯伯里氏菌、双歧杆菌或瘤胃球菌，这些微生物以前与icb癌症免疫疗法的有益结果有关。
接受CAR-T细胞治疗的患者的肠道微生物组特征及其与临床变量的关系
在我们的研究中，暴露于高危抗生素又与肠球菌、链球菌或克雷伯氏菌在肠道中的相对丰度增加有关。此外，还丰富了参与抗生素耐药性的肽聚糖生物合成的微生物途径和相关的亚基因组。排除在CAR-T细胞输注之前已经存在的此类抗生素引起的生物失调的患者，揭示了分类学和元基因组水平的基线微生物组配置与CAR-T治疗反应、存活率和毒性之间的潜在关联。更重要的是，如此仔细的患者纳入使基于逻辑回归的机器学习能够预测免疫治疗的反应。机器学习能够以无监督的方式探索和识别与癌症疾病状态相关的队列间属级微生物特征，最近已被应用于评估基于微生物组的ICB疗效预测。
研究非抗生素干扰的基线微生物群，我们开发了一个模型，能够预测CAR-T细胞治疗的长期反应。鉴于治疗反应可能固有地受到种群和微生物组异质性的限制，我们利用德国和美国的队列进行了交叉队列评估，以跨地理位置和不同的治疗方案训练、优化和验证机器学习模型。这使得基于肠道微生物组作为主要生物学变量的预测成为可能。在我们的模型中，我们鉴定出类杆菌、瘤胃球菌、真细菌和阿克曼西亚。作为预测CAR-T反应的主要类群。此前也有报道称，这些微生物与ICB免疫疗法的更好反应有关。在这些分类群中，Akkermansia的丰度也与显著较高的基线外周T细胞水平有关，这反过来可能会改善制造的CAR-T细胞产品的质量和性能。粘性阿克曼氏菌降解粘蛋白，随后释放短链脂肪酸乙酸酯和丙酸，这可以增强T细胞中的效应性细胞因子。在体外，阿克曼草能刺激CD_4~+和CD_8~+记忆T细胞释放效应细胞因子干扰素-γ，而阿克曼草细胞膜中的脂质可以激活免疫细胞中非规范的Toll样受体2-TLR1途径。粘液隐孢子虫和其他与反应相关的物种对良好的抗肿瘤CAR-T细胞疗效的作用机制的阐明值得进一步研究。
CAR-T细胞输注前肠道微生物与患者T细胞相关性研究
总结
值得注意的是，我们研究的局限性包括德国和美国队列样本大小的差异和限制，这限制了我们对PFS的COX比例风险回归。观察性研究固有的另一个限制是，观察到的关联没有证明因果关系，因此值得进行未来的微生物组因果研究，例如那些调查微生物组转移到CAR-T处理的小鼠的研究。我们还观察到不同中心在使用广谱抗生素方面的差异。具体地说，头孢吡肟只在美国患者中使用，这可能会混淆微生物组的特征，因为它的抗菌活性谱比其他高危抗生素窄。尽管有这些限制，我们的临床和分析设计使我们能够识别一组新的基于微生物组的生物标记物，使非抗生素预治疗患者的数据驱动分层成为可能。这些可能在临床上潜在地与个体有关，并用于优化患者选择或用于CAR-T细胞治疗患者的定制管理和随访。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02234-6
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
