导语
肥厚型心肌病（HCM）是临床上较为常见的遗传相关性疾病，全球发病率在0.2%-0.5%，其中，约70%为梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）。近几年，关于HCM的定义、诊断及治疗都在不断探索和变迁中，且取得了比较明显的进步。四川大学华西医院陈茂教授从临床应用角度出发，结合最新指南以及文献资料，带来“肥厚型心肌病治疗新进展”，希望对广大医生的临床工作有所帮助。
一
HCM概述
对肥厚型心肌病的认识已经有60多年的历史，从1958年记载第一份现代病例，到1964年第一次命名“特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄”，直到目前采用基因诊断的方式来明确基因相关的肥厚型心肌病，包括其治疗手段都是在这60多年的历程中逐渐成熟和发展的。
肥厚型心肌病表型多样，每一种类型预示着不同的病理生理学机制。
01
指南关于HCM定义的变迁
2014 ESC HCM指南、2017 中国HCM指南，基于形态与功能表型的定义：HCM是指并非仅因心脏负荷异常所导致的左心室壁增厚。
2020 AHA/ACC指南、2022中国HCM指南：基于基因型的定义：HCM主要由心肌肌小节（或肌小节相关）基因致病性变异引起，或遗传病因未明，一般呈常染色体显性遗传模式。临床表现以心室壁增厚为突出特征。需除外其他可引起左心室壁增厚的心脏、系统性或代谢性疾病。
03
从基因到临床表现的发病机制级联图
①基因变异：编码肌小节或肌小节相关蛋白的基因致病性变异。
②分子细胞学改变
蛋白水平：相关蛋白表达异常；
肌小节水平：肌球蛋白与肌动蛋白横桥形成增加，收缩亢进；
细胞水平：促肥大、促炎症、促纤维化信号通路激活。
③组织病理学改变（左心室肥厚）：心肌细胞肥大；心肌细胞排列紊乱；间质纤维化；心内膜增厚；心室壁内冠脉结构异常。
④病理生理改变：左室流出道梗阻；舒张功能障碍；SAM征&二尖瓣反流；心肌缺血；心律失常。
⑤临床表现：呼吸困难；胸痛；晕厥；心悸；房颤；心源性猝死；心衰；卒中。
04
HCM临床概况与预后路径
稳定型：与正常人寿命相当。其他四种结局：猝死、梗阻相关性心功能不全、非梗阻相关性心功能不全、房颤/中风，约10%患者会沿着超过1个路径进展。
不同的临床转归所占比例不同：
二
HCM药物治疗进展
HCM治疗目标：减少死亡；改善心脏功能；缓解临床症状；延缓疾病进展。
HCM治疗药物研究进展：
心肌肌球蛋白抑制剂：创新、突破性治疗药物，靶向HCM的分子机制。
小分子的选择性变构抑制剂，靶向作用于心肌肌球蛋白ATP酶，能够减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥的形成，抑制心肌收缩力。
与心肌肌球蛋白可逆性结合，减少过度活化的肌球蛋白-肌动蛋白横桥数量。
稳定心肌肌球蛋白的超松弛状态（SRX）。
逆转HCM的病理生理状态：减轻心肌过度收缩，改善顺应性和舒张功能，改善能量代谢。
01
EXPLORER-HCM研究：Mavacamten治疗HOCM的Ⅲ期临床研究
EXPLORER-HCM研究是一项Ⅲ期双窗、随机、安慰剂对照试验，旨在评估Mavacamten治疗症状性oHCM的安全性和有效性。
在13个国家的68个临床心血管中心进行，共纳入251例有症状的oHCM患者（LVOT≥50mmHg，NYHA分级为Ⅱ-Ⅲ级），随机给予Mavacamten（n=123）或安慰剂（n=128）治疗30周，随后进行8周的洗脱期。
主要终点为复合功能性终点，包括pVO2峰值提高≥1.5ml/（kg·min），同时NYHA分级提高≥1，或pVO2峰值改善≥3.0ml/（kg·min），而NYHA分级没有下降。次要终点包括运动后LVOT压差的改变、NYHA分级、最大摄氧量，以及KCCQ-CSS心肌病问卷评分和HCMSQ-SoB气短评分。
患者可以继续肥厚型心肌病的标准治疗（除外丙吡胺），包括β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂的单药治疗，筛选前剂量稳定至少2周，研究期间剂量不变
主要终点及所有次要疗效终点均达到显著统计学差异。
与安慰剂组相比，Mavacamten组运动后LVOT压差降低36mmHg（CI -43.2至-28.1），pVO2增加1.4 ml/（kg·min）（CI 0.6 to 2.1）、34%患者NYHA心功能分级至少改善1个分级、KCCQ-CSS评分增加9.1（5.5至12.7）；HCMSQ-SoB评分降低1.8（-2.4至-1.2）。
Mavacamten组27%的患者达到完全缓解（NYHA心功能Ⅰ级且静息和激发后LVOT压差均<30mmHg），而安慰剂组完全缓解率仅为1%。
研究结论：Mavacamten治疗可改善梗阻性肥厚型心肌病患者的运动能力、LVOT梗阻、NYHA心功能分级和健康状况。
02
EXPLORER-HCM CMR子研究研究：Mavacamten治疗对HOCM患者心脏结构的影响
对EXPLORER-HCM研究中收集到的35例（Mavacanten组17例，对照组18例）心脏磁共振（CMR）结果进行的分析显示，Mavacamten治疗患者的左室质量指数（LVMI）、左室最大室壁厚度、左房容积指数（LAVI）均较安慰剂组下降更多。首次有研究显示药物治疗可以改善HCM心脏结构。
03
VALOR-HCM：评估Mavacamten治疗是否能减少HOCM患者室间隔减容手术需求
入选患者符合2011 ACC/AHA HCM指南室间隔减容治疗（SRT，包括外科室间隔切除术和室间隔酒精消融术）指征并且愿意行SRT治疗。
在美国19个HCM中心共招募了112名患者，所有患者均接受了最大耐受背景药物治疗，随机接受Mavacamten或安慰剂治疗16周。
起始剂量5mg，根据超声心动图测量的左心室射血分数（IVEF）和左室流出道（IVOT）压差在4周、8周、12周时进行剂量滴定。
主要终点：第16周时接受SRT或仍符合SRT指征的复合终点。
次要疗效终点：第16周运动后LVOT压差；NYHA心功能分级；KCCQ-CSS；NT-proBNP和cTnI较基线的变化。
相比EXPLORER-HCM，VALOR-HCM研究：纳入的患者症状更重（92.9%的患者为NYHA Ⅲ/Ⅳ级）：背景药物治疗更积极，32%的患者接受联合治疗（包括丙吡胺）。
VALOR-HCM研究进一步证明了基于心超指导的Mavacamten治疗在oHCM患者中的疗效，Mavacamten治疗16周仍符合指南SRT指征的患者显著减少（P<0.001），所有次要终点均有获益（P<0.001）。
未发现新的安全性信号，并且首次提供Mavacamten与丙吡胺联用的新证据。
Mavacamten组中18%的患者达到主要终点，安慰剂组77%的患者达到主要终点。
Mavacamten治疗组中63%的患者NYHA分级改善≥1个分级，27%的患者改善≥2个分级。
04
MAVERICK-HCM：Mavacamten治疗nHCM的Ⅱ期临床研究
纳入59例症状性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者，随机分至Mavacamten目标血药浓度200ng/ml或500ng/ml治疗组，或安慰剂组。
MAVERICK-HCM为有症状的nHCM患者使用新型心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten提供了有价值的见解：Mavacamten在大多数受试者中耐受性良好；Mavacamten治疗伴随血清NT-proBNP水平的剂量依赖性降低；探索性分析提示患者具有更进展的疾病表达（cTnl）或E/e'升高）可能对治疗反应最好。
这项研究为未来在非梗阻性肥厚型心肌病患者群体中进行更大规模的研究奠定了基础。
在治疗16周时，Mavacamten组NT-proBNP几何平均值下降53%，安慰剂组下降1%，分别为-435和-6pg/ml（p=0.0005）：cTnl几何平均值下降34%，而安慰剂组上升4%，分别为-0.008和0.001ng/ml（p=0.009）。但患者的NYHA分级和最大耗氧量等指标无明显改善。
三
HCM非药物治疗进展
01
探索中的基因治疗
基因治疗能够作用于HCM病理生理学的最早变化，是一种极具前景的治疗策略。
基因组编辑、外显子跳跃、等位基因特异性沉默、RNA反式剪接、基因替换等基因治疗方法已经在小鼠动物模型及人多能干细胞中取得了令人鼓舞的成果。
但该技术处于极早期阶段，尚未开始在人体受试者中进行试验。
02
室间隔减容术SRT
肥厚型心肌病经药物治疗症状仍持续者，可考虑行外科室间隔切除术或室间隔酒精消融术（ASA）。
①外科室间隔切除术
外科室间隔切除术是药物治疗后症状不能控制患者的下一步首选治疗方案，但需要在经验丰富的中心进行；
国外经验丰富医疗中心的室间隔切除术死亡率<1%，临床成功率在90%-95%；
国内能开展室间隔切除术的医疗中心数量较少，存在很大的未被满足的需求。
②室间隔酒精消融术
对于高龄或存在手术禁忌症的患者可以在有经验的中心进行室间隔酒精消融术；酒精消融术对冠状动脉解剖有较高要求；
与外科切除术相比，酒精消融术对压差和症状的缓解效果不佳，且与较高的死亡率相关，不建议将其视为药物治疗效果不佳后的常规治疗选择。
2022年《JACC》报道的研究也显示：外科室间隔切除术可改善HOCM患者症状、提高生活质量、延长生存时间，也可能降低猝死风险。相比于外科室间隔切除术，ASA术后残余梗阻及需要再次干预的概率更高，且远期死亡风险更高。
03
经皮心肌内室间隔射频消融术PIMSRA
又称Liwen术式，由我国超声医生刘丽文教授团队发明，2018年《JACC》首次报道了15例患者6个月的随访数据。该术式是通过超声引导下将射频针经皮经肋间进入心尖心肌内室间隔进行消融的微创介入治疗方法，能够对室间隔进行充分消融，进而解除LVOT梗阻。
陈茂教授介绍，目前华西医院也已经将这一方法应用于临床，因为该术式要求对超声十分了解，从全国范围来看主要都是由超声医生来完成。
2022年3月，《JAMA Cardiol》发表了刘丽文教授团队最新研究，该研究公布了PIMSRA治疗难治性HCM的中期随访数据。研究共纳入244例静息/诱发时LVOTG≥50mmHg，NYHA≥2级，最大耐受剂量药物治疗无效的梗阻性肥厚型心肌病患者，平均随访19个月。研究的主要终点是30天主要不良事件，次要终点包括30天的技术成功和90天的流出道梗阻改善情况。
研究结果：
· 术后随访过程中，LVOT静息压差从79mmHg降至14mmHg，激发后压差从127mmHg降至47mmHg，最大室间隔厚度平均值从24mm减少至17.3mm；
· 末次随访时，190名患者（96%）处于NYHA心功能1级或2级：
· 术后30天主要不良事件发生率为10.5%（n=21），2例住院/30天死亡，7例心包积液需小切口处理，12例心包积液需行心包穿刺引流；其他围手术期并发症包括5例发生永久性右束支传导阻滞、2例室颤后复苏，2例发生间隔支动脉瘤，无永久性起搏器植入。
结论：对于药物难治性HOCM患者，PIMSRA可有效降低LVOT压差、改善临床症状，PIMSRA治疗HOCM具安全性和有效性。
总结
对于肥厚型心肌病，并不能采用均一化的方法去对待。陈茂教授提到，即使备受关注的Liwen术式也只是对部分患者有较好的效果。对于一些异质性的疾病群，临床可能会通过一些激进的或者有创的治疗方法去解除某些梗阻性表现，但是对于肥厚型心肌病本身病程的发展，也许还是需要依靠药物或者其他手段最终使患者获益。
专家简介
陈茂
教授、博士研究生导师、四川大学华西医院心内科。国家“万人计划”科技创新领军人才、四川省卫生健康首席专家、四川省卫生计生领军人才、四川省卫生厅学术技术带头人、四川省卫生厅“有突出贡献中青年专家”以及首届“国之名医”荣誉称号获得者。FCSC，FACC，FESC，中华医学会心血管病分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会常委，中华医学会心血管病分会结构心脏病学组组长，中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会副主任委员，四川省国际医学促进会副会长，四川省医学会心血管病专委会前任及候任主任委员，长城国际心脏病学组委员会县域心血管医师联盟副理事长。PCR—CIT China Chengdu Valves会议、中国中西部心血管病会议执行主席，London Valves会议、Tokyo Valves会议联合国际主席，ESC、PCR、TCT、CSI等会议的专家会员。
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