国际动态丨Alox15/15-HpETE通过促进心肌细胞铁死亡加重心肌缺血再灌注损伤

研究背景

心肌缺血再灌注(I/R)损伤会导致心脏功能障碍、心肌细胞丢失和纤维化。预防细胞死亡对于保护I/R损伤后的心脏功能很重要。再灌注过程可导致多种类型的心肌细胞死亡，包括坏死、调亡、自噬和铁死亡。然而，再灌注损伤后各种细胞死亡模式发生的时间点以及心肌细胞铁死亡调控的机制仍不清楚。

研究方法

研究使用左前降支冠状动脉结扎小鼠模型，试图研究再灌注损伤后各种细胞死亡模式发生的时间点。为了发现参与心肌细胞铁死亡的关键分子，进行了代谢组学研究。功能丧失/获得方法用于了解15-脂氧合酶（Alox15）和过氧化物酶体增殖物邀活受体γ共激活因子 1-a（Pgc1α)在心肌I/R损伤中的作用。

研究结果

研究发现细胞调亡和坏死发生在R 损伤的早期阶段，铁死亡是长时间再灌注期间细胞死广的主要形式。类花生酸的代谢组学分析表明，Alox15代谢物在铁死亡心肌细胞中积累。研究证明Alox15表达在左心室缝合线下方的受伤区域特别增加，并与心肌细胞共定位。此外，小鼠中Alox15 的心肌特异性敲除减轻了I/R 损伤并恢复了心脏功能。15-氢过氧二十碳四烯酸 (15-HPETE)是一种由Alox15衍生自花生四烯酸的中间代谢产物，被确定为心肌细胞铁死亡的触发因素。随后探索了其作用的潜在机制，发现15-HpETE促进了 Pgc1α与泛素连接酶无名指蛋白34的结合，导致其泛素依赖性降解。因此，观察到线粒体生物合成减弱和线粒体形态异常。Alox15特异性抑制剂ML351可提高Pgc1α蛋白水平，抑制心肌细胞铁死亡，保护受损心肌，促进心功能恢复。

研究结论

总之，研究结果证实，Alox15/15-HpETE介导的心肌细胞铁死亡在延长的I/R损伤中起重要作用。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060257

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