RASopathies是肥厚型心肌病(HCM)的重要病因，占儿童 HCM 患者的 12.5%和婴儿 HCM 的 33%。这组疾病的特点是细胞内信号通过 RAS 失调和丝裂原活化蛋白激酶上调。RAS-HCM 是最常见的继发性 HCM 类型之一，通常被描述为 HCM 表型。与非综合征性、孤立性原发性 HCM (P-HCM) 相比，RAS-HCM 患者发病年龄更早，表型更严重，通常伴有双心室肥大和左心室流出道 (LVOT) 梗阻。与 P-HCM 相比，RAS-HCM 具有较高的婴儿死亡率风险，这可能归因于较早的发病年龄和收缩功能保留的心力衰竭的发生。尽管之前的队列研究报告 RAS-HCM 婴儿期全因死亡率高，婴儿期后的长期存活率尚未得到充分研究。重要的是，心脏性猝死 (SCD)对全因死亡率的相对贡献尚未在 RAS-HCM 中得到很好的表征。本研究的目的是比较 RAS-HCM 患者与 P-HCM 患者 SCD、非心律失常性死亡、移植和植入式心律转复除颤器(ICD)使用的发生率。
研究方法
一、研究队列
PRIMaCY（心肌病精准医学）研究是一项多中心回顾性队列研究，在 21 个三级心力衰竭中心（美国 16 个，加拿大 4 个，澳大利亚 1 个）随访 RAS-HCM 和 P-HCM 儿科患者。符合条件的受试者包括年龄小于 18 岁且在第一次评估后至少进行了 1 次随访的无关、表型阳性先证者。表型阳性被定义为间隔或后壁厚度＞超声心动图体表面积平均值以上 2 个标准差。
P-HCM 被定义为没有左心室 (LV) 肥大的继发性原因（如高血压、代谢或线粒体疾病、主要结构性心脏病、综合征原因或神经肌肉疾病）的孤立性 HCM。先前已经描述了 P-HCM 队列。RAS-HCM 由临床和/或由治疗心脏病专家通过基因检测诊断，并且仅包括没有主要伴随结构性心脏缺陷的患者。无移植生存期定义为任何原因死亡或心脏移植。SCD 定义为可能继发于心律失常的心脏骤停后 1 小时内死亡。中止的 SCD 被定义为心脏骤停复苏，随后的干预恢复了心输出量。心力衰竭死亡定义为由与充血性心力衰竭或低心输出量状态相关的收缩或舒张性心脏功能障碍引起的死亡。在参与中心进行首次评估之前，有 SCD 中止史、一级预防 ICD 适当休克史或其他主要心脏干预史的患者被排除在外。
通过回顾性图表审查收集人口统计学、临床、遗传、超声心动图和临床结果（死亡、死因、心脏移植、包括 ICD 使用和心肌切除术在内的干预措施）。超声心动图数据是在每年的临床或事件驱动的访问中采集的，现场主要研究人员重新审查超声心动图以捕捉缺失的数据，在可行的情况下，使用标准化测量。该研究得到了每个参与机构的研究伦理委员会的批准。
二、统计分析
分别使用连续变量和分类变量的中位数 (IQR) 和频率 (%) 报告描述性统计数据。使用连续变量的 Wilcoxon 秩和检验和分类变量的 Fisher 精确检验评估组间差异。使用对数秩检验评估死亡或移植的组间差异。最接近患者被鉴定为表型阳性时的超声心动图被用作第一个评估时间点。竞争风险模型用于评估和量化 RAS-HCM 和 P-HCM 队列之间 SCD 和 ICD 插入的累积发生率函数。对于 SCD 分析，竞争风险是心脏移植和其他原因导致的死亡，而植入 ICD 的竞争风险是全因死亡和移植。使用灰色检验评估累积发生率函数的组间差异。RAS-HCM 中全因死亡或移植的对数风险的回归调整效应图配有年龄自变量和全因死亡或移植结果变量的惩罚样条。研究通过按 Noonan 和非 Noonan 亚组对 RAS-HCM 队列进行分层，重复竞争风险模型来评估和量化死亡或移植和 SCD 的累积发生率。10 年时的行政审查适用于所有事件发生时间分析。
为了评估超声心动图疾病的进展，研究评估了随访期间连续超声心动图对以下参数的变化：室间隔直径 (IVSD)、左室后壁直径 (LVPWD)、峰值 LVOT 梯度和左心房直径。使用波士顿z分数对腔室直径进行量化。数据在肌切除术时被审查。使用广义估计方程估计超声心动图参数的变化，并使用具有 4 个自由度的自然三次样条对时间效应进行建模。使用稳健的三明治估计器估计 95% CI。所有统计分析均假定显著性水平为 0.05，并在 R 版本 4.0.3（R 统计计算基金会）中使用 survival、cmprsk、geepack、splines 和 tidyverse 软件包进行。
研究结果
一、临床和遗传特征
研究队列包括 188 名 RAS-HCM 表型阳性患者和 567 名 P-HCM 表型阳性患者。RAS-HCM 患者的中位诊断年龄（0.9 岁；IQR：0.2-5.0 岁）低于 P-HCM 患者（9.8 岁；IQR：2.0-13.9 岁；P＜0.001）（表 1）。与 P-HCM 患者相比，RAS-HCM 中男性患者的比例较低（57% 对 69%；P= 0.006）。Noonan 综合征是最常见的 RAS 病亚型 (152/188; 81%)。96 名（51%）RAS 病患者获得了基因检测结果，其中 88 名（92%）携带 RAS 病基因的致病性或可能致病性变异。最常受影响的基因是PTPN11(43%)、RAF1(31%) 和HRAS(10%)。在 P-HCM 队列中，308 人（54.6%）获得了基因检测结果，其中 151 人（49%）携带至少 1 种致病性或可能致病性变异。最常受影响的基因是MYBPC3(41%) 和MYH7(45%)。RAS-HCM 从第一次评估开始的中位随访时间为 4.8 年，P-HCM 为 3.9 年。
值为 n、中位数 (IQR) 或 n (%)。
CFC = 心面皮肤综合征；IVSD = 室间隔直径；LA = 左心房；LVOT=左心室流出道；LVPWD = 左心室后壁直径；NF1 = 1 型神经纤维瘤病；NSML = 多发雀斑的努南综合征；P-HCM = 原发性肥厚性心肌病；RAS-HCM = RAS 病相关肥厚性心肌病。
A在携带>1个致病变异的患者中，4名患者有2个MYBPC3变异，2名患者有MYBPC3和ACTN2变异，1名患者有MYBPC3和TNNI3变异，1名患者有MYBPC3和MYH7变异。
二、超声心动图特征
第一次评估时的基线超声心动图参数见表1。基线时IVSD 或左心房直径z分数的组间没有差异。RAS-HCM 中的LVPWD z分数中位数高于 P-HCM（分别为 2.9 [IQR：0.7-7.0] 和 2.5 [IQR：0.4-5.1]；P = 0.029），基线 LVOT 梯度（20 mm Hg [IQR：5-50 mm Hg] 对比 13.5 mm Hg [IQR：0-46 mm Hg]；P = 0.002）。连续超声心动图分析（在肌切除术时截尾）表明，在 RAS-HCM 队列中，在 4.3 年（IQR：1.2-8.4 年）的中位随访期间，IVSD 和 LVPWD z评分以及峰值 LVOT 梯度降低（补充图 1）)。与 P-HCM 相比，RAS-HCM 心肌切除术的 10 年累积发生率在统计学上没有显著差异（15.5% 对 16.1%；P = 0.70）（补充图2）。然而，RAS-HCM 患者在接受心肌切除术时更年轻，中位年龄为 6.2 岁（IQR：2.8-11.0 岁），而 P-HCM 患者为 11.4 岁（IQR：5.2-15.4 岁）（表 2 ）。
值为 n (%)、中位数或中位数 (IQR)。
ICD = 植入式心律转复除颤器；SCD = 心源性猝死；其他缩写同表1。
三、全因死亡率和移植
从第一次评估开始，全因死亡或移植的 10 年累积发生率在 RAS-HCM 中为 15.7%，而在 P-HCM 中为 9.6% (P = 0.059 )（补充图 3A）。在排除基因型阴性和基因型未知患者后，与 151 名基因型阳性 P-HCM 患者相比，88 名确诊基因型阳性 RAS-HCM 患者的 10 年全因死亡或移植累积发生率更高，也就是说，17% 与 5% ( P = 0.004)（补充图 3B）。
四、SCD 与非心律失常性死亡或移植
表 2显示了基于 2 个队列中所有可用随访的事件细分。表 2提供了死亡、移植、ICD 和肌切除术的细目分类，以及两个队列中发生这些事件的中位年龄。SCD 占 RAS-HCM 死亡的 22%，心力衰竭占 28%。使用竞争风险模型，第一次评估的 10 年 SCD 累积发生率在两个队列之间没有统计学差异：RAS-HCM 为 4.7%，P-HCM 为 4.2%（P = 0.59）（图 1A，表3 )。然而，与 P-HCM 相比，RAS-HCM 中首次评估的非心律失常性死亡或移植的 10 年累积发生率高于 P-HCM（分别为 11% 和 5.4%；P = 0.011） （图 1B，表 3）。在评估后的前 10 年内经历过 SCD 的患者中，RAS-HCM 发生 SCD 的中位年龄为 10.6 岁，P-HCM 为 13.5 岁；RAS-HCM 因其他原因或移植死亡的中位年龄为 0.3 岁，P-HCM 为 1.3 岁。总之，这些数据表明 RAS-HCM 婴儿期死亡率主要与非心律失常事件相关，而青少年死亡主要与 SCD 事件相关。
图 1 SCD 与非心律失常性死亡/移植的累积发生率
(A)在 RAS-HCM (n = 188) 中，第一次评估后 SCD 的 1 年、5 年和10年累积发生率分别为 0.6%、0.6% 和 4.7% vs 0.6%、2.8%、 P-HCM 中为 4.2% (n=567)(P=0.59)。(B)首次评估后非心律失常死亡或移植的 1 年、5 年和 10 年累积发生率在 RAS-HCM 中分别为 7.3%、11.0% 和 11.0% vs 2.9%、4.9% 和 5.4 P-HCM 中的百分比 (P= 0.011)。P-HCM=原发性肥厚性心肌病；RAS-HCM = RAS 病相关肥厚性心肌病；SCD=心源性猝死。
研究进一步探索了无移植生存条件，即首次评估后 1 年内无移植生存。RAS-HCM 的全因死亡或以诊断后 1 年存活为条件的移植的10年累积发生率为 8.5%，P-HCM 为 6.4%（图 2A，表3 ）。在 RAS-HCM 队列中，按年龄划分的全因死亡或移植风险似乎表明有 2 个较高风险期，第一个风险期在生命的第一年，第二个风险期在 11 至 16 岁之间（图 2B）。
图 2与年龄相关的死亡或移植风险
(A) RAS-HCM 的 5 年和 10 年全因死亡或以诊断后 1 年存活为条件的移植的累积发生率分别为 4.1% 和 8.5%，对于 RAS-HCM 分别为 4.4% 和 6.4% P-HCM。(B)按事件年龄划分的 RAS-HCM 中全因死亡或移植的危险图显示年龄 <1 岁和 11-16 岁的死亡或移植风险较高。缩写如图1。
研究进一步比较了按 Noonan (n = 152) 与非 Noonan RASopathy (n = 36) 亚型分层的结果（图 3）。首次评估后全因死亡或移植以及非心律失常性死亡或移植的 10 年累积发生率在两个亚组之间没有差异。与非努南综合征患者相比，努南患者 SCD 的 10 年累积发病率更高，但这在统计学上并不显著（分别为 5.6% 和 0%；P= 0.35）。
图 3 RASO 病亚型的无移植生存和 SCD 死亡
(A)在 Noonan-HCM (n = 152) 和 8.4 中，首次评估后 1 年、5 年和 10 年全因死亡或移植的累积发生率分别为 7.7%、10.5% 和 15.4% %、15.5% 和 15.5% 的非努南 HCM (n = 36) ( P = 0.71)。(B)在 Noonan HCM (n = 152) 中，第一次评估后 SCD 的 1 年、5 年和 10 年累积发生率分别为 0.8%、0.8% 和 5.6% vs 0%、0% 和非努南 HCM 中为 0% (n = 36) ( P = 0.35)。(C)首次评估后非心律失常性死亡或移植的 1 年、5 年和 10 年累积发生率分别为 Noonan HCM (n = 152) 的 6.9%、9.8% 和 9.8% vs 8.4%、15.5 %，以及非努南 HCM 中的 15.5% (n = 36) ( P = 0.42）。HCM = 肥厚性心肌病；SCD = 心源性猝死。
五、ICD使用
尽管 SCD 的年龄和发生率相当，但与 P-HCM 相比，RAS-HCM 的 ICD 插入的 10 年累积发生率较低（6.9% 对 36.6%；P < 0.001）（图 4）。在发生 SCD 或中止 SCD 的 RAS-HCM 患者中，1 名患者在最后一次评估时体重为 23 公斤，其余 4 名患者超过 25 公斤。在 RAS-HCM 中，1 名患者接受了二级预防 ICD，另外 9 名患者接受了一级预防 ICD，但在随访期间没有人经历过适当的 ICD 放电（表 2 ）。在 P-HCM 组中，15 名患者接受了二级预防 ICD，124 名患者接受了一级预防 ICD，其中 9.4% 的患者在随访中经历了适当的 ICD 出院。
图 4 ICD 插入
第一次评估后 ICD 植入的 10 年累积发生率在 RAS-HCM 中为 6.9%，而在 P-HCM 中为 36.6%（P < 0.001）。ICD = 植入式心律转复除颤器；P-HCM = 原发性肥厚性心肌病；RAS-HCM = RAS 病相关肥厚性心肌病。
讨论
一、RAS-HCM 中心源性猝死的负担
在最大的国际多中心儿科队列研究之一中，研究对 RAS-HCM 患者的早期和晚期生存提供了新的见解。研究结果表明，虽然心力衰竭是 RAS-HCM 婴儿期死亡的主要原因，但 SCD 成为青少年患者死亡的主要原因。实际上，RAS-HCM 和 P-HCM 之间的 SCD 总体负担没有差异（下方插图）。这突出了迄今为止未被认识到的 SCD 负担以及对老年 RAS-HCM 患者（类似于 P-HCM 患者）定期监测猝死风险的必要性。
RAS 病 HCM 的无移植生存期、猝死和 ICD 使用
儿童 RAS-HCM 和原发性 HCM 患者心源性猝死的 10 年累积发生率相似，而 RAS-HCM 的非心律失常性死亡和移植的 10 年发生率高于原发性 HCM 患者。然而，RAS-HCM 患者的 ICD 使用率明显较低。HCM = 肥厚性心肌病；ICD = 植入式心律转复除颤器；RAS-HCM = RAS 病相关肥厚性心肌病。
二、ICD使用
第二个值得注意的发现是，与 P-HCM 患者相比，RAS-HCM 患者的 ICD 使用率低 5 倍，尽管青少年和青少年的 SCD 事件发生率和年龄相似。在经历过 SCD 或 SCD 中止的 5 名 RAS-HCM 患者中，有4名患者在没有植入 ICD 的情况下死亡，尽管其年龄和体重适合经静脉ICD，即＞25 kg。此外，在该组的9次一级预防ICD插入中，研究期间没有报告适当的电击。这突出了在RASO病患者中植入ICD的决策面临的挑战，与 P-HCM不同，RAS 病患者的SCD危险因素在很大程度上是未知的。尽管 ICD 使用率较低的原因之一被认为是 RAS-HCM 患者年龄较小，这可能需要心外膜 ICD 系统并与较高的 ICD 并发症发生率相关，但我们的数据显示 SCD 事件的中位年龄不是与 P-HCM 患者的事件非常不同，事件发生在本来可以使用经静脉 ICD 的患者身上。总的来说，这说明需要更密切地监测SCD的风险，尤其是在年龄较大的儿童和青少年中，并且需要针对特定于RAS-HCM患者的SCD事件建立新的风险预测模型，以促进有关一级预防 ICD 的决策。
三、非心律失常死亡率
与之前的报告一致，RAS 病患者被诊断为 HCM 的年龄低于 P-HCM 患者并且在首次评估后 10 年非心律失常性死亡或移植的风险高 50%，RAS 病队列中的大多数死亡发生在在婴儿期。该组死亡率的主要原因是心力衰竭，占随访期间所有死亡人数的 28%。RAS-HCM患者在诊断时也表现出更严重的肥大和流出道梗阻（以及更年轻的心肌切除术），并随着时间的推移而消退，如先前报道的那样。据报道，RAS-HCM中伴发的先天性心脏病会影响结果，但具有明显结构性心脏病变的患者被排除在研究之外。尽管无法确定这些患者心力衰竭结果和死亡率的临床或遗传预测因子，但研究结果强调需要对诊断为 HCM RAS 病的婴儿保持警惕并密切监测心力衰竭，并及时进行移植评估早期死亡率高。Noonan 综合征的肌切除术已被证明可以改善心力衰竭症状并且可能会延迟移植的需要。此外，研究结果强化了针对 RAS/丝裂原活化蛋白激酶通路的新兴药物进行临床试验的必要性，这些药物最近在心脏肥大的消退方面取得了可喜的成果。
研究局限性
该研究的主要局限性是回顾性研究中可能存在幸存者偏差，这可能导致低估死亡率，以及研究能力不足以确定 SCD 和全因死亡率的临床和遗传预测因子，部分原因是遗传缺失数据、与种族和族裔相关的数据缺失，以及超声心动图上舒张期参数缺乏标准化评估，这妨碍了对舒张功能不全作为心力衰竭原因的详细评估。此外，对于一些患者，在三级心力衰竭中心进行首次评估的时间可能与首次诊断的时间不一致。最后，并非所有适当的 ICD 放电都反映 SCD 事件，因为 ICD 编程依赖于提供者并且会影响不适当电击的负担。
结论
患有RAS-HCM的儿童更有可能在婴儿期出现并且早期死亡的风险增加，通常是在严重的LVOT阻塞和心力衰竭的情况下。因此，早期筛查 HCM和转诊至三级心力衰竭服务对于促进及时考虑新兴和晚期心力衰竭治疗非常重要。随着时间的推移，壁厚和流出道阻塞的逐渐减少以及非心律失常性死亡风险的相应降低被生命第二个十年中SCD的增加所抵消。现有的ICD实践并未充分解决此风险，并且当前的SCD风险预测算法未针对此HCM人群进行验证。需要进一步的研究来帮助对这些患者进行风险分层，以更好地告知SCD预防性治疗的最佳时机。
转自：“医谱学术”微信公众号
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