复旦大学附属中山医院任宁团队合作提出增强肝癌免疫检查点治疗新策略

免疫检查点抑制剂已被批准用于肝细胞癌的临床治疗，但目前的治疗效果不佳且个体间反应差异很大。因此，提高免疫检查点抑制剂的疗效和开发有效的预测生物标志物对改善肝癌免疫治疗现状意义重大。肿瘤相关巨噬细胞是肝癌微环境中主要的免疫细胞，且通常被肿瘤细胞诱导成促进肿瘤生长的 M2 表型，是影响肝癌免疫治疗疗效的重要环节。因此，重新编程肿瘤相关巨噬细胞功能代表了一种新的非T细胞治疗策略，可与免疫检查点抑制剂协同作用以提高免疫治疗疗效，但如何进行联合治疗仍是极具临床研究价值的重大科学问题。

SLFN11 作为人类 SLFN 蛋白家族成员，具有调节免疫细胞发育和肿瘤细胞生物学效应的作用。复旦大学任宁团队近年来一直聚焦于 SLFN11 在肝癌中的功能展开研究，通过一系列前期工作揭示了SLFN11对肝癌增殖转移的抑制效应（Theranostics, 2020, doi: 10.7150/thno.42869）。但是，SLFN11在肝癌免疫逃逸过程中的作用尚不清楚。

近日，复旦大学附属中山医院、复旦大学附属闵行医院任宁教授，中国台湾地区中国医药大学和美国 MD 安德森癌症中心洪明奇院士课题组合作在胃肠病学领域期刊 Gastroenterology 在线发表了题为“Disruption of SLFN11 deficiency-induced CCL2 signaling and macrophage M2 polarization potentiates anti-PD-1 therapy efficacy in hepatocellular carcinoma”的研究论文，研究人员综合利用 RNA 测序、人源化小鼠、肝癌原位移植瘤模型和质谱流式技术全面揭示了 SLFN11 抑制肝癌免疫逃逸的功能和机制，提出了提高肝癌免疫治疗疗效的新策略。

研究发现 SLFN11 在肝癌免疫治疗响应的患者肿瘤组织和血清中表达上调，是一个潜在的免疫治疗疗效预测标志物。同时肿瘤特异性 SLFN11 缺陷可导致免疫抑制型的巨噬细胞浸润增加和肿瘤进展加速。体外研究发现敲减 SLFN11 的肝癌细胞以 CCL2 细胞因子依赖的方式促进巨噬细胞的 M2 极化和趋化，进而通过激活 NF-κB 通路上调自身免疫检查点分子 PD-L1 表达。从机制上讲，SLFN11 通过与 TRIM21 竞争性地结合到 RBM10 的 RRM2 结构域以抑制 RBM10 的泛素化降解，促进 NUMB 的外显子跳跃，从而抑制 Notch 通路的激活和 CCL2 的转录。研究人员通过在人源化小鼠中构建肝癌原位移植瘤模型，还发现药理性拮抗 CCL2/CCR2 信号可增强抗 PD-1 单抗的抗肿瘤效果。该研究成果有望为提高肝癌免疫治疗疗效提供新的策略，并推动 SLFN11 作为疗效预测标准物的临床转化应用，促进肝癌患者的个体化治疗和管理。

本研究第一作者为复旦大学附属中山医院周晨浩博士后、翁佳雷博士以及美国 MD 安德森癌症中心的刘春晓博士后。通讯作者为复旦大学附属中山医院肝外科主任医师、闵行医院执行院长任宁教授和台湾中国医药大学校长洪明奇院士（原 MD Anderson Cancer Center 副院长）。这项工作得到了复旦大学附属中山医院肝癌研究所全体成员和浙江大学许大千研究员的大力支持。

论文链接

https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.02.005

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