临床科研 | 北京大学第三医院魏蕊/洪天配研究团队在Diabetes发表胰岛β细胞再生机制研究的最新成果

近日，北京大学第三医院内分泌科魏蕊研究员/洪天配教授研究团队，在内分泌代谢专业顶级期刊、美国糖尿病学会官方期刊《糖尿病》（Diabetes）在线发表题目为“胰高糖素作用于GLP-1受体参与调控胰高糖素受体阻滞诱导的糖尿病小鼠β细胞再生”（Glucagon Acting at the GLP-1 Receptor Contributes to β-Cell Regeneration Induced by Glucagon Receptor Antagonism in Diabetic Mice）的研究成果。

本文为魏蕊研究员/洪天配教授研究团队关于胰岛β细胞再生及其机制系列研究成果之一，旨在阐明胰高糖素受体（GCGR）阻滞诱导β细胞再生的机制。

本研究揭示了GCGR阻滞促进胰岛β细胞再生的新机制，即胰岛α细胞与β细胞之间对话在调控β细胞数量和功能中起到重要作用，并为进一步研发促进β细胞再生的治疗策略提供了新的视角。

糖尿病是危害人类健康和生命的重大公共卫生问题。功能性胰岛β细胞不足是糖尿病发生和发展的核心病理生理环节。恢复功能性β细胞总量是改善甚或治愈糖尿病的重要策略，β细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。

临床试验和动物研究显示，阻滞GCGR信号不仅可导致高胰高糖素血症（一种曾被认为是GCGR阻滞的副作用），还可升高循环中胰高糖素样肽-1（GLP-1）水平。近期已有研究表明，与GLP-1一样，胰高糖素也可激活GLP-1受体（GLP-1R）。因此，本研究旨在明确GCGR阻滞是否通过胰高糖素和（或）GLP-1激活GLP-1R，进而促进胰岛β细胞再生。

首先，在1型和2型糖尿病小鼠中证实，GCGR单克隆抗体（mAb）可上调循环和胰腺组织中胰高糖素和GLP-1含量，并且促进胰岛β细胞再生。

其次，利用GLP-1R拮抗剂exendin 9-39、全身性和胰腺特异性Glp1r敲除等方法阻滞GLP-1R信号后证实，全身和胰腺GLP-1R信号可介导GCGR mAb所致的1型和2型糖尿病小鼠胰岛β细胞再生（包括β细胞增殖、胰岛α细胞向β细胞转分化及β细胞新生三种再生途径）。

随后，应用特异性胰高糖素中和抗体阻止胰高糖素与GLP-1R结合发现，胰高糖素-GLP-1R信号介导GCGR mAb所致的1型糖尿病小鼠胰岛β细胞再生。

此外，分离正常小鼠和db/db小鼠原代胰岛进行体外干预实验发现，GCGR mAb可激活胰高糖素-GLP-1R信号，后者参与调控GCGR mAb所致的胰岛β细胞功能和表型改善。

来源：北京大学第三医院

原文链接：

https://diabetesjournals.org/diabetes/article/doi/10.2337/db22-0784/

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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