Cell Death & Diff: 最新发现！IKK/NF-κB信号通路在促进小细胞肺癌的发生中起着重要作用

导读

小细胞肺癌(SCLC)是一种由肿瘤抑制基因RB1和TP53联合缺失所致的侵袭性肺癌。小细胞肺癌的转移率很高，尽管对化疗有良好的初始反应，但患者通常会复发，导致生存率较低。因此，需要更好地了解小细胞肺癌的发病机制，以确定新的治疗靶点。在这里，我们确定了IKK/NF-κB信号通路在小细胞肺癌发生发展中的关键作用。利用相关的小鼠小细胞肺癌模型，我们发现消融IKK复合体的调节亚单位NEMO/IKKγ对于激活规范的NF-κB信号是必不可少的，强烈地延迟了小细胞肺癌的发生和发展，导致了相当长的生存时间。此外，切除主要的NF-κB家族成员p65/RELA也延迟了小细胞肺癌的发生和生长，延长了生存期，尽管程度比NEMO要小。有趣的是，肿瘤细胞内IKK/NF-κB信号的结构性激活并没有加剧小细胞肺癌的发病，这表明内源性NF-κB水平足以完全支持肿瘤的发展。此外，肿瘤坏死因子受体1缺乏对小细胞肺癌的发生发展没有影响，表明肿瘤坏死因子信号在小细胞肺癌的发生发展中不起重要作用。综上所述，我们的结果表明，IKK/NF-κB信号通路在促进小细胞肺癌的发生中起着重要作用，使IKK/NF-κB通路成为一个有希望的治疗靶点。

论文ID

题目：NEMO- and RelA-dependent NF-κB signaling promotes small cell lung cancer

译名：NEMO和RELA依赖的NF-κB信号促进小细胞肺癌

期刊：Cell Death & Differentiation                                      

IF：12.067

发表时间：2023.1.18

通讯作者单位: 科隆大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41418-023-01112-5

主要内容

尽管过去十年在不同癌症实体的治疗方面取得了进展，但小细胞肺癌仍然是一种治疗选择非常有限且预后极差的癌症。虽然免疫疗法的引入对小细胞肺癌患者有一些有益的影响，但这些效果仅限于一小部分患者(约15%)。因此，迫切需要新的小细胞肺癌治疗靶点。在这里，我们研究了肿瘤坏死因子受体1和核因子-κB信号在小细胞肺癌的发生和发展中的作用。我们的结果揭示了IKK/NFκB信号在小细胞肺癌发生发展中的重要作用。消融NEMO或RELA显著延迟肿瘤的发生，减缓肿瘤生长，并显著延长由RB1和TP53联合失活诱导的小鼠的生存时间。考虑到NEMO的关键促生存功能，这些结果表明，NEMO缺乏导致小鼠死亡

早期转化的细胞导致这些细胞的强烈反选择，肿瘤最终在这些动物中发展，这些动物由罕见的细胞产生，这些细胞经历了cre介导的Rb1FL/FL Tp53FL/FL重组，而不是NemoFL/FL等位基因。NEMO具有NF-κ b依赖和NF-κ b不依赖的促生存功能。我们的研究发现，RelA消融延迟了SCLC的发生和生长，从而大大延长了小鼠的生存期，这为RelA依赖的NF-κ b依赖的基因转录在SCLC中也起着重要作用提供了实验证据。与NEMO缺失相比，RELA缺乏的影响不那么明显，这表明NEMO消融通过NF-κB依赖和非依赖机制抑制小细胞肺癌的发展。重要的是，分析从Ad-Creshaled的Rb1FL/FL Tp53FL/FL RelaFL/FL小鼠肺中分离的SCLC细胞系发现RELA被有效地消融，表明RelA缺陷的细胞可以导致小细胞肺癌，而NEMO的丢失似乎与小细胞肺癌的发育不相容。综上所述，这些研究表明IKK/NF-κB信号通路在小细胞肺癌中具有双重功能。NEMO缺乏对典型的IKK/NF-κB信号的完全抑制可以阻止小细胞肺癌的发展，这很可能是通过使RB1-TP53双缺陷细胞致死来实现的，而RelA基因敲除在延缓肿瘤的发展和进展方面的作用不那么明显。

在小鼠小细胞肺癌模型中，上皮NEMO消融可延缓肿瘤的发生并延长生存期

有趣的是，成分活性IKK2ca的表达并没有加剧小细胞肺癌的发展，这表明持续升高的IKK/NF-κB活性并没有为肿瘤提供有利条件。令人惊讶的是，尽管炎症基因表达上调，Rb1FL/FL Tp53FL/FL R26LSL.IKK2ca小鼠并未显示出肿瘤内免疫细胞浸润的增加。令人惊讶的是，我们发现TNFR1缺乏，无论是肿瘤细胞固有的还是全身的，都不会影响小细胞肺癌的发展，这与肿瘤坏死因子信号在其他类型癌症中的重要作用形成了鲜明对比。这一发现表明，至少在这个由两个重要的肿瘤抑制基因RB1和TP53急性失活驱动的特定小鼠模型中，肿瘤坏死因子介导的炎症和细胞死亡信号并不是关键因素。然而，值得注意的是，这些发现并不排除TNF在伴有慢性阻塞性肺病等共病的人类SCLC患者中的作用，在这些患者中，肺部炎症可能促进肿瘤进展。鉴于我们的发现，NF-κB抑制显著延缓了SCLC的发展，这些结果也表明tnfr1独立通路驱动NF-κB激活促进SCLC。尽管在这一阶段，在这种情况下诱导NF-κ b的上游介质仍然难以捉摸，但在癌症中，有几种途径涉及驱动肿瘤促进NF-κ b活性，如TNF受体超家族的其他成员、生长因子受体、复制应激和DNA损伤。

TNFR1缺乏并不改变小细胞肺癌的形态和免疫细胞的浸润

总结

综上所述，我们的结果揭示了IKK/NF-κB信号在小细胞肺癌中的促肿瘤作用，这与先前的研究表明，NF-κB在Kras突变驱动的肺腺癌中起关键作用。这些结果表明，IKK/NF-κB信号通路可能为小细胞肺癌提供一个有前景的治疗靶点，并需要进一步的实验研究，以评估抑制NF-κB通路对已建立的小细胞肺癌的影响。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41418-023-01112-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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