Nature Cancer：靶向T细胞检查点和骨髓抑制细胞对胰腺癌有效

论文ID

题目：Targeting T cell checkpoints 41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor immunity and durable response in pancreatic cancer

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2022年12月30日

通讯作者单位：MD安德森癌症中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-022-00500-z

主要内容：

调节T细胞免疫检查点与抑制骨髓源性抑制细胞上的趋化因子受体相结合，可以重新规划胰腺导管腺癌（PDAC）的高度抑制性肿瘤免疫微环境，并在PDAC小鼠模型中产生持久的完全反应。这些结果为人类PDAC提供了一个可测试的临床治疗方案。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一个主要杀手，5年生存率不到11%。转移性PDAC的主要治疗方法是化疗，其疗效不大，而且是短暂性的。尽管免疫检查点疗法（ICT）已经改变了许多癌症的治疗方法，但PDAC对ICT一直很抗拒，包括抗程序化细胞死亡蛋白1（PD1）和抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA4）。在人类和小鼠PDACs的T细胞上出现了比PD1和CTLA4更新的、研究较少的免疫检查点，这促使人们探索它们单独和联合的治疗潜力。肿瘤免疫微环境（TIME）中骨髓细胞的优势及其与不良后果的相关性表明，这些细胞在促进PDAC生长和限制ICT效果方面的重要性。确定PDAC新治疗目标的迫切需要促使人们研究替代性免疫检查点和/或骨髓抑制机制在PDAC时间中的贡献。

在基线（即治疗前），人类和小鼠PDACs的时间主要由表达CXC趋化因子受体（CXCR2，一种中性粒细胞趋化因子受体）的骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞主导。以及高表达CTLA4和OX40（一种刺激T细胞增殖的肿瘤坏死因子配体）的CD4+调节性T细胞和高表达PD1、淋巴细胞激活基因3蛋白（LAG3，一种抑制性受体）、41BB（刺激T细胞增殖）和T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3（TIM3，具有抑制功能）的衰竭CD8+T细胞。在TIME中，作者发现CD8+T细胞从幼稚或中央记忆表型过渡到激活-非衰竭，最后过渡到衰竭状态（图1a）。在衰竭的CD8+T细胞上检测到上述免疫检查点的表达，但在天真或中央记忆T细胞或激活-未衰竭T细胞上没有检测到，这表明这些分子可能介导TIME中CD8+T细胞的衰竭（图1a）。作者使用反映人类疾病的诱导性致癌性KRAS（iKRAS）小鼠模型来评估靶向每个免疫检查点对自生（自发发生）和正位（移植到相关器官）PDACs生长的治疗效果。

虽然抗PD1和抗CTLA4的药物无效，但反映了患者的反应，激动剂41BB和拮抗剂LAG3 ICT单独或联合显示了疗效，通过调节具有抗肿瘤活性的T细胞亚群，增加T细胞克隆性和多样化，减少免疫抑制性骨髓细胞的数量，以及增加抗原表达和减少骨髓细胞的免疫抑制能力，将小鼠TIME重新编程为抗肿瘤免疫。转化分析证实41BB和LAG3分别在81%和93%的人类PDAC标本的T细胞上表达。由于单一和双重ICTs在小鼠中不能治愈，作者将这些药物与针对MDSCs的小分子CXCR1/2抑制剂SX-682相结合。三联疗法产生了持久的疾病根除效果：≥90%的小鼠治愈了正位iKRAS肿瘤，20%的自体iKRAS肿瘤小鼠在连续治疗6个月后的尸检中，生存率提高了三倍，没有疾病证据（图1b）。

这项研究显示，通过中和不同的强化免疫抑制机制，可以重振PDAC的抗肿瘤免疫力。这些发现提出了一种可能性，即其他 "免疫冷"（对ICT和其他单剂免疫疗法无反应）的癌症可能对类似的实验方法作出反应。

尽管作者在iKRAS小鼠中用SX-682证明了MDSCs的重新编程，但在人类PDAC中，是否有同样的机制支配髓细胞迁移到TIME中仍然是未知数。此外，正位和自体iKRAS肿瘤之间的疗效差异表明，正位模型可能不能完全再现自体模型或人类PDAC的复杂纤维基质。

需要进行前瞻性的临床试验来证实这项工作所产生的假设。值得注意的是，大多数正在进行的PDAC免疫治疗试验采用PD1和/或CTLA4作为ICT骨干，包括将ICT与CXCR2拮抗剂相结合的试验。作者的研究结果表明，针对41BB和LAG3的新型ICT抗体可能在PDAC患者中引起更有意义的反应。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00500-z

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！