常见的乙醛脱氢酶2 (aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)酒精冲洗变体，称为ALDH2*2，影响世界上8%的人口。即使在杂合子携带者中，这种错义变体也会导致ALDH2酶活性的严重丧失，并与冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)的风险增加有关。
内皮细胞(Endothelial cell，EC)功能障碍在CAD发病的各个阶段都起着决定性作用，包括早发性CAD。然而，ALDH2*2对EC功能障碍的贡献及其与CAD的关系尚不完全清楚。在日本Biobank的一项大型全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)中，ALDH2*2被发现是与CAD相关的最强单核苷酸多态性之一。
2023年1月25日，斯坦福大学吴庆明（Joseph C. Wu）团队Science Translational Medicine杂志在线发表题为“SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant”的研究论文，该研究专注于阐明人类细胞中与ALDH2*2相关的EC功能障碍的分子和细胞机制，并确定缓解该遗传变异患者EC功能障碍的策略。这项研究结果表明ALDH2*2诱导EC功能障碍，SGLT2i可能被用作ALDH2*2携带者预防CAD的措施。
冠状动脉疾病(CAD)是全球死亡的主要原因，估计每年造成900万人死亡，根据世界卫生组织。由于人口老龄化和缺乏有效预防和治疗CAD的创新策略，CAD的全球患病率正在上升。通过了解其生理机制和因果关系，针对具有遗传变异的CAD患者的精准医学有望成为更有效预防和治疗的新方法。
CAD是一种由多种遗传和环境因素相互作用引起的复杂疾病。通过全基因组关联研究(GWAS)，已有数百个基因组位点与CAD相关。乙醛脱氢酶2 (ALDH2)基因中的单核苷酸多态性(SNP) ALDH2*2，也称为rs671，与正常的ALDH2*1等位基因相比，导致谷氨酸在504位取代赖氨酸(E504K)，从而改变了底物对ALDH2催化活性位点的访问。ALDH2是酒精代谢第二步中的关键酶。它在解毒有毒的醛，如氧化应激衍生的醛和酒精衍生的乙醛中至关重要。ALDH2*2携带者降低了ALDH2酶活性，这种缺乏与各种神经、心血管和皮肤疾病有关;药物代谢异常。最近一项对12项病例-对照研究(3305例病例和5016例对照)的荟萃分析显示，ALDH2*2与CAD风险增加48%相关。
然而，迄今为止，ALDH2*2与CAD发病之间的潜在机制仍不清楚，这为预防和治疗ALDH2*2相关的CAD创造了障碍。此外，饮酒是冠心病的一个众所周知的危险因素。尽管在非亚洲人的研究中，乙醇不是导致CAD的主要因素，但它可能对亚洲血统的ALDH2*2携带者有重大影响。因此，确定ALDH2*2和饮酒对CAD的联合影响，以制定预防策略，降低ALDH2*2携带者的CAD风险是很重要的。
内皮细胞(ECs)是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构在维持心血管稳态中发挥重要作用。EC功能障碍涉及多种人类心血管疾病。冠状动脉EC功能障碍发生在CAD发展的早期，可影响疾病的所有阶段，从发病到动脉粥样硬化性血栓并发症。ALDH2*2通过核因子κB (nuclear factor κB，NF-κB)、c-Jun和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路增加炎症与EC功能障碍相关；通过二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1 (dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1，DDAH1)和不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)途径减少一氧化氮(NO)的产生，以及通过活性氧(ROS)和有毒醛如4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)增加氧化损伤。然而，ALDH2*2引起EC功能障碍的具体机制尚不清楚。
在这项研究中，研究人员利用内皮功能的临床评估显示，携带ALDH2*2的人类参与者在轻度饮酒后表现出血管舒张受损。利用人诱导的多能干细胞来源的ECs (induced pluripotent stem cell–derived ECs, iPSC-ECs)和CRISPR-Cas9校正的ALDH2*2 iPSC-ECs，研究在体外模拟了ALDH2*2诱导的EC功能障碍，结果显示氧化应激和炎症标志物增加，一氧化氮(nitric oxide，NO)产生和管形成能力下降，乙醇暴露进一步加剧了这一情况。随后发现钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)，如empagliflozin缓解了ALDH2*2相关的EC功能障碍。
图1. ALDH2*2与冠状动脉疾病(CAD)密切相关，并诱导内皮功能障碍（图源自Science Translational Medicine ）
通过对ALDH2*2敲入小鼠的研究进一步证明，empagliflozin可在体内减弱ALDH2*2介导的血管功能障碍。在机制上，empagliflozin抑制Na+/H+-交换器1 (Na+/H+-exchanger 1, NHE-1)，激活AKT激酶和内皮NO合成酶(endothelial NO synthase, eNOS)通路，改善ALDH2*2诱导的EC功能障碍。
图2. Empagliflozin通过NHE-1/AKT/eNOS通路改善ALDH2*2相关内皮功能障碍（图源自Science Translational Medicine ）
总的来说，这项研究发现即使少量饮酒也会损害ALDH2*2等位基因人类参与者的内皮功能。Empagliflozin通过抑制NHE-1活性和恢复AKT和eNOS信号，在体外和小鼠实验中改善了这种功能障碍。鉴于内皮在血管功能中的重要作用，这些结果表明，靶向ALDH2*2活性及其下游效应可能是限制ALDH2*2携带者血管疾病的有效策略。
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https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abp9952
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