Nature：一种肝脏药物可减少SARS-CoV-2进入细胞的次数

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题目：FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年12月5日

通讯作者单位：剑桥大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0

主要内容：

一种被广泛使用的药物叫UDCA，可以减少人体器官结构、动物和人体器官在体外维持的SARS-CoV-2感染。使用UDCA治疗肝脏疾病的人比没有使用UDCA的人更不可能发展成严重的COVID-19。UDCA治疗可以帮助保护免疫系统受抑制的人，并提供对疫苗抗性变种的保护。

疫苗通过训练人们的免疫系统来识别和清除SARS-CoV-2病毒，改变了COVID-19大流行的进程。然而，它们对免疫系统较弱的人或对某些病毒变体并不总是有效。此外，尽管国际社会做出了努力，但由于疫苗的费用和疫苗供应的差异，并不是每个人都能获得疫苗接种。在这个后疫苗时代，管理COVID-19的一个巨大挑战是防止未接种疫苗的高危人群感染SARS-CoV-22。使用可广泛获取的药物可以提供一个解决方案。

为了帮助免疫力低下的人，这种针对SARS-CoV-2的药物不应该要求有一个功能良好的免疫系统。而且为了防止病毒通过变异来逃避治疗，它们不应该作用于病毒。为了满足这些要求，作者瞄准了一种叫做血管紧张素转换酶2（ACE2）的受体蛋白，它存在于人类细胞的膜上，构成了SARS-CoV-2用来进入和感染细胞的主要 "门户 "。为了研究ACE2的功能以及它是如何影响病毒感染的，作者在实验室中使用人类细胞创建了类器官--在体外生长的三维组织结构，以类似和模拟不同的器官。

通过类器官实验，作者发现阻断一种叫做法尼西奥X受体（FXR）的胆汁酸感应蛋白--它大量存在于肝脏，但也存在于身体的其他部位--会减少细胞表面的ACE2数量。作者用一种叫做熊去氧胆酸（UDCA）的药物治疗作者的器官，这种药物可以阻断FXR5，并被用来治疗一些肝脏疾病。UDCA降低了人类肺部、肠道和肝脏类器官模型中的ACE2水平和SARS-CoV-2感染。

为了在活体动物中证实这些发现，作者用UDCA治疗仓鼠，结果显示该药物能防止SARS-CoV-2感染。为了测试这些发现是否可以转化为人类，作者在一对不适合移植的捐赠人肺中测试了UDCA。在感染SARS-CoV-2之前，对肺部进行通气并灌注类似血液的液体以保持其功能，然后用溶于生理盐水的UDCA或仅用生理盐水进行处理（图1a）。UDCA治疗减少了SARS-CoV-2对肺部样本的感染（图1b）。在8名接受UDCA治疗的健康志愿者中，鼻腔细胞--病毒进入人体的主要入口--中的ACE2水平降低，理论上增加了人们的抗感染能力。

鉴于UDCA在临床上被广泛使用，作者询问了现有的数据，以比较正在服用UDCA治疗肝病的人和没有服用的人的COVID-19结果。服用UDCA的人患严重COVID-19的可能性比不服用该药的人低。

UDCA被广泛使用，容易获得，具有成本效益，没有专利，易于制造和储存--克服了成本和分销障碍。它不针对免疫系统或病毒本身，因此对免疫系统较弱的人有效，并能防止病毒的抗性。它也可能在未来的冠状病毒大流行中有效，因为ACE2是许多此类病毒的入口。

这是首批为在捐赠的人体器官中进行药物测试提供概念证明的研究之一。这种方法可以减少对动物实验的需求，提高临床前药物测试的预测能力。

作者的结果表明，UDCA在COVID-19的管理中可能具有重要作用。然而，这项研究不是一项临床试验，作者的发现必须在长期研究的大群人中得到验证和确认。重要的是，在可能的情况下，作者建议UDCA应与疫苗接种一起使用，而不是取代它。下一步显然是进行大型的随机和控制试验，以评估其在临床上的有效性。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05594-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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