原文题目：Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors
通讯作者：WENDELL A. LIM
隶属单位：细胞设计院;加州大学旧金山分校
DOI：10.1126/science.aba1624
用肿瘤触发的IL-2产生改造的治疗性T细胞浸润并清除免疫排除的肿瘤。
许多实体瘤对T细胞疗法没有反应，因为它们的免疫抑制微环境阻断了T细胞浸润、活化和增殖。主要的肿瘤抑制机制包括抑制T细胞受体（TCR）信号传导和消耗炎性细胞因子。克服抑制性肿瘤微环境仍然是实体瘤免疫治疗的主要障碍。
长期以来，人们一直认为用炎症细胞因子（如高剂量白细胞介素-2 （IL-2））补充 T 细胞活性可驱动有效的抗肿瘤功能。然而，全身性IL-2治疗已被证明具有令人望而却步的毒性，可引起严重的不良反应，包括毛细血管渗漏综合征，最终导致终末器官功能障碍。细胞自主细胞因子的产生有可能通过局部和直接将细胞因子递送到肿瘤来克服这些毒性。研究人员设计了带有合成细胞因子回路的治疗性T细胞，其中肿瘤特异性合成Notch（synNotch）受体驱动IL-2的产生。这些肿瘤靶向IL-2递送回路提供了一种局部克服肿瘤抑制的潜在方法，同时最大限度地减少全身性IL-2毒性。
研究人员观察到，工程合成→IL-2诱导电路驱动嵌合抗原受体（CAR）或TCR T细胞有效浸润到胰腺癌和黑色素瘤的免疫排除肿瘤模型中。这种改进的浸润与这些具有挑战性的免疫能力肿瘤模型中显着改善的肿瘤清除率和存活率有关。与系统递送的IL-2不同，基于局部细胞的IL-2回路不显示毒性，因为这些synNotch→IL-2回路不依赖于TCR / CAR激活，但仍具有肿瘤靶向性。
图 1.合成synNotch→IL-2电路可以独立于TCR活化或与T细胞杀伤合作驱动局部T细胞增殖
然而，用于递送IL-2的确切机制被证明是至关重要的。与具有组成型IL-2表达或TCR/CAR诱导的IL-2表达（例如，来自活化T细胞的核因子（NFAT）启动子）的CAR-T细胞相比，具有SynNotch诱导的IL-2电路的CAR-T细胞具有更好的抗肿瘤功效。此外，研究人员发现IL-2的自分泌产生，其中相同的T细胞表达CAR/TCR和synNotch→IL-2电路，被证明是至关重要的。IL-2的旁分泌递送，其中CAR-T细胞由具有synNotch→IL-2回路的单独T细胞支持，在存在竞争的天然IL-2消费者细胞（例如宿主调节性T细胞或旁观者T细胞）的情况下被证明无效。
高维免疫分析表明，IL-2合成细胞因子回路主要作用于T细胞群，而不会引起其他免疫细胞区室的显着变化。肿瘤显示CAR-T细胞和宿主旁观者T细胞的浸润显着增加。尽管如此，只有抗肿瘤CAR-T细胞显示出增强的活化，增殖和细胞毒性标志物，以及减少的衰竭标志物。
研究人员假设这些电路是有效的，因为它们绕过了TCR / CAR激活的要求，并以更有效的自分泌配置提供IL-2。因此，这些特征使工程T细胞能够克服肿瘤免疫抑制的主要模式：TCR信号传导的抑制和竞争性细胞因子的消耗。这些工程化的T细胞似乎是先驱，通过其synNotch诱导的IL-2产生触发肿瘤中的扩增，然后协同启动持续的CAR/TCR介导的T细胞活化和杀伤。
图 2.自分泌合成IL-2回路可显著改善T细胞对多种免疫排除型同系肿瘤的细胞毒性。
这些结果表明，可以重新配置T细胞回路以重建强大的抗肿瘤反应（CAR/TCR活化和炎性细胞因子信号传导）所需的关键输出，但要绕过肿瘤免疫抑制的关键点。因此，这些类型的工程化局部细胞因子递送回路可能为驱动针对免疫抑制实体瘤的有效T细胞活性提供潜在的通用策略。
IL-2等细胞因子长期以来一直被认为是抗肿瘤免疫的强大刺激剂。然而，众所周知，全身性IL-2递送具有剧毒，导致广泛的不良反应，例如毛细血管渗漏综合征，从而极大地限制了其治疗用途。目前IL-2工程的大多数工作都集中在工程化细胞因子上，使其对肿瘤更具选择性，但研究人员采用了不同的策略：利用工程细胞的力量来识别肿瘤，并将IL-2准确地输送到需要的地方。研究人员表明，细胞介导的局部细胞因子（IL-2）递送可以有效地克服免疫抑制，增强CAR-T细胞以有效地清除多种免疫排除的肿瘤模型（胰腺癌和黑色素瘤），否则这些模型几乎完全抵抗标准CAR T细胞治疗。
图 3.基于合成Notch的细胞因子递送是有效控制KPC肿瘤所必需的。
图 5.肿瘤微环境的分析显示CAR-T细胞与自分泌IL-2回路的扩增和激活。
然而，细胞因子产生的确切方式对其成功至关重要。首先，细胞因子的产生必须动态调节（诱导）。持续产生IL-2有加剧脱靶毒性的风险。此外，组成型IL-2在T细胞中的表达具有负面影响，因为它导致终末分化，无法驱动自主增殖，并且受到有效载荷沉默的限制。其次，要绕过TCR/CAR抑制肿瘤微环境诱导IL-2的产生，必须独立于TCR激活途径（例如，NFAT启动子诱导的IL-2仍然需要TCR/CAR激活才能触发）。研究人员发现，针对这一限制的一个强有力的解决方案是设计一种合成信号转导途径，该途径由肿瘤触发，但绕过了天然CAR/TCR激活途径（图6，A和B）。使用检测肿瘤的synNotch受体来驱动IL-2的产生提供了一种简单和模块化的方式来实现这一目标。synNotch IL-2电路可以在T细胞抑制或耗尽的情况下保持有效载荷表达。
DOI：10.1126/science.aba1624
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