南方医科大学等揭示真武汤通过激活肾小管NRF2和TFAM来抑制肾纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由南方医科大学南方医院临床药学中心药学部、肾移植科、检验医学科、影像科以及南方医科大学中医药学院国家中医药管理局分子生物学重点实验室等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.656）的一篇文章，揭示真武汤通过激活肾小管NRF2和TFAM来抑制肾纤维化。

【题目及作者信息】

Zhen Wu decoction represses renal fibrosis by invigorating tubular NRF2 and TFAM to fuel mitochondrial bioenergetics

【摘要】（阅读原文为主）

背景

真武汤（ZWD）是《伤寒论》中的一个方剂，自东汉以来就被广泛用于控制肾脏疾病。

假设

我们设想ZWD可通过重新激活管状生物能量能力来限制管状纤维生成。

研究设计/方法

采用单侧输尿管梗阻（UUO）建立慢性肾脏病（CKD）小鼠模型。纳入三种浓度的ZWD，即25.2g/kg（高剂量）、12.6g/kg（中剂量）和6.3g/kg（低剂量），以研究剂量-效应关系。实时qPCR用于观察CKD患者血液样本中的基因转录。设计了不同的siRNA来研究线粒体转录因子A（TFAM）和核因子（红细胞衍生2）相关因子2（NRF2）在转化生长因子（TGF）-β1诱导的纤维化和线粒体损伤中的作用。

结果

我们发现，ZWD有效减轻肾功能损害并减少肾间质纤维化。在CKD患者血液样本中，TFAM和NRF2被抑制，干扰素基因刺激因子（STING）被激活。我们进一步证实，ZWD激活的TFAM依赖于NRF2作为小鼠肾脏STING的重要负调节因子。ZWD治疗通过调节氧化磷酸化（OXPHOS）和促炎因子（如白介素-6、白介素-1β、肿瘤坏死因子受体1和线粒体呼吸链亚基）的水平，显著降低氧化应激和炎症。NRF2抑制剂可以削弱ZWD增加TFAM表达和修复受损线粒体的能力，其作用与STING抑制剂相似。我们的研究表明，ZWD在抑制线粒体膜损伤和嵴断裂并限制线粒体DNA（mtDNA）泄漏到细胞质中以减少STING激活后，通过促进NRF2激活，提高TFAM和线粒体呼吸链亚基的表达。

结论

ZWD保持线粒体完整性并改善OXPHOS，这代表了对“增强阳气”理论的创新见解。ZWD通过恢复管状生物能量能力来限制管状纤维生成。

图文摘要

【前言】

肾纤维化是多种肾脏疾病的常见病理过程。一旦纤维化变得不可逆，它就是慢性肾脏病（CKD）进展的驱动力。线粒体超微结构异常和生物能量学改变是肾纤维化的主要特征，线粒体紊乱被认为是纤维化肾病的标志和治疗靶点。

ZWD是汉代《伤寒论》中的经典复方。ZWD由五味中药组成，包括附子、茯苓、白芍、白术和生姜。我们之前的工作表明，ZWD通过抑制腺嘌呤诱导的纤维生成来改善慢性肾衰竭。在此，我们旨在了解ZWD是否通过控制线粒体代谢发挥肾保护作用。已知UUO会导致NRF2和TFAM的降低。我们关注NRF2和TFAM通路，以探讨ZWD在UUO诱导的纤维化中的潜在抗纤维化机制。

【结果部分】

1.ZWD抑制UUO诱导的肾纤维化。

2.ZWD改善了UUO诱导小鼠异常线粒体生物能学和嵴破裂。

3.ZWD通过NRF2刺激增强TFAM的表达。

4.TGF-β1刺激纤维生成，抑制线粒体OXPHOS。

5.NRF2通过抑制刺的激活来限制小管上皮纤维的生成。

6.在C-176诱导的小鼠中，ZWD通过下调刺抑制肾纤维化。

【结论与讨论】

在这里，我们认为ZWD在慢性肾病中调节线粒体氧化应激稳态和维持线粒体能量代谢方面发挥了有效的作用。即便如此，ZWD仍然是一种含有各种有效成分的复方，需要进一步的研究来确定诱刺路径的确切目标。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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