中国医学科学院揭示民族神药—小檗碱抗炎作用的网络机制

以下文章来源于药学学报 ，作者APSB

中药作为民族瑰宝，已应用了数千年。揭示中药单体的直接作用靶点和作用机制，可大大提高新药发现的速度以及中药的接受程度。小檗碱（BBR），与二甲双胍、阿司匹林等并称为“神药”，药理活性广泛。除传统的抗痢疾杆菌活性外，小檗碱在II型糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等方面的新生物学作用逐渐被发现和阐明。基于此，BBR的直接靶点已陆续被发现，但其复杂而巧妙的网络机制尚未完全阐明。目前，还不清楚哪些蛋白质是同时调节多种信号通路的关键靶点节点，以及这些关键节点蛋白如何发挥更主要的作用。如果能够阐明BBR的关键靶点，不仅有助于我们理解生物进化的本质，而且为新药的发现提供了可药物靶点。

基于之前的研究基础，中国医学科学院医药生物技术研究所宋丹青研究员团队使用全新的BBR二苯酮光亲和探针，通过基于活性的蛋白质组分析（ABPP）技术寻找抗炎症的关键直接靶点。首先通过多学科交叉的手段，首次发现并验证EIF2AK2（也称为PKR）、eEF1A1、PRDX3和VPS4B作为BBR的直接靶点，发挥协同抗炎作用。其中，BBR通过离子键与EIF2AK2结合，Kd值为7.12 μmol/L，并通过EIF2AK2同时调控多种炎症通路，提示EIF2AK2是BBR抗炎作用的关键靶点节点。此外，BBR可以精妙地抑制EIF2AK2二聚体形成而不是直接抑制其酶活性，选择性抑制JNK、NF-κB、AKT和NLRP3等多种炎症信号通路，具有良好的安全性。体内研究进一步证实，BBR以EIF2AK2依赖的方式抑制炎症反应。数据表明，EIF2AK2作为BBR调控多种信号通路的关键靶点，使BBR协同发挥抗炎作用。因此，抑制EIF2AK2二聚体形成可能成为治疗炎症相关疾病的重要靶点。该研究发表于《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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