南京中医药大学等揭示黄芩千层纸素A调节蛋氨酸代谢诱导的cGAS DNA超甲基化促进肝星状细胞衰老

【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学中药药理与安全性评价江苏重点实验室、安徽医科大学等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research (IF10.334）的一篇文章，揭示黄芩千层纸素A调节蛋氨酸代谢诱导的cGAS DNA超甲基化促进HSC衰老。

【期刊简介】

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【题目及作者信息】

Oroxylin A regulates cGAS DNA hypermethylation induced by methionine metabolism to promote HSC senescence

投稿至发表仅1个半月。

【摘要】（阅读原文为主）

相关研究已经认识到肝星状细胞（HSC）衰老在抗肝纤维化中的重要作用。细胞衰老被认为是由cGAS STING信号通路调控的。然而，cGAS-STING途径在肝星状细胞衰老中的确切机制尚不清楚（背景）。在这里，我们发现千层纸素A可以通过激活cGAS STING途径促进HSC衰老。此外，cGAS STING途径的激活依赖于DNMT3A下调，这抑制了cGAS基因DNA甲基化。有趣的是，DNMT活性的减弱依赖于甲基供体SAM水平的降低。值得注意的是，SAM水平的下调意味着蛋氨酸循环代谢的失衡，MAT2A被认为是代谢过程中的重要调节酶。体内实验还表明，千层纸素A诱导肝纤维化小鼠HSC衰老，DNMT3A过表达部分抵消了这一影响（结果）。总之，我们发现，千层纸素A通过阻止蛋氨酸代谢产物的产生来阻止cGAS基因的甲基化，从而促进HSC的衰老。这一发现为进一步研究天然药物的抗肝纤维化机制提供了新的假设（结论）。

图文摘要

【前言】

肝纤维化是与病毒性肝炎、酒精性和非酒精性肝病相关的典型病理过程，这些都是世界范围内发生率显著的主要慢性肝病。细胞外基质的积累是肝纤维化的最核心因素。细胞外基质主要由活化的HSC产生，但随着时间的推移，其中大部分会减缓正常的肝脏再生。因此，修复肝纤维化的主要治疗方法包括去除活化的HSC。我们之前报道过，HSC的抑制可能会引发细胞凋亡、衰老、坏死、热解、自噬、收缩、糖酵解和铁死亡。

天然产物的潜在治疗价值已经成为许多领域研究的主题，包括慢性炎症疾病和癌症肿瘤。千层纸素A是黄芩的主要活性成分之一，具有抗癌、抗凝等药理作用。尽管千层纸素A在抗肝损伤、抗酒精性肝和抗肝癌方面具有明显的作用，并且我们之前的研究已经报道了千层纸素A在治疗肝纤维化方面具有一定的潜力，但对其靶点和分子机制的研究仍不十分清楚，需要进一步澄清。基于已证实的千层纸素A通过引起HSC衰老而具有抗肝纤维化活性，我们探讨了cGAS STING途径如何调节HSC衰老。具体而言，我们观察到cGAS STING途径的阻断减弱了千层纸素A诱导的SASP产生，从而抑制HSC衰老。然后我们证明了DNA传感途径的激活是基于DNMT3A调节的cGAS的DNA甲基化。此外，DNMT3A的抑制可能是由千层纸素A引起的蛋氨酸循环失衡引起的。

【结果部分】

1.Oroxylin A促进HSC-LX2细胞体外衰老。

2.Oroxylin A使LX2细胞中的cGAS-STING通路敏感。

3.体外活化的HSC-LX-2细胞中cGAS-STING的高表达可诱导细胞衰老。

4.通过RRBS分析，确定了LX2细胞中的DNA甲基化模式。

5.DNMT3A诱导cGAS的DNA甲基化。

6.Oroxylin A诱导的cGASDNA去甲基化是由于抑制蛋氨酸循环。

7.促进DNMT3A在体内的表达会削弱Oroxylin A的抗纤维化作用。

8.在体内诱导DNMT3A的表达会削弱Oroxylin A对细胞衰老的促进作用。

9.千层纸素A诱导肝星状细胞衰老的机制图。

【结论与讨论】

总体结果表明，千层纸素A激活cGAS STING途径，诱导HSC衰老，并普遍抑制HSC中蛋氨酸循环的代谢和cGAS DNA甲基化的发生。这些结果迫使我们研究肝纤维化和蛋氨酸循环代谢之间关系的复杂机制。然而，我们的工作仍存在一些不足。例如，我们没有证明Dnase表达是否会改变cGAS STING通路的水平。以及是否如假设的那样，千层纸素A诱导的SASPs合成能够激活ROS，这需要进一步的探索。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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