PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗疗效及耐药性的研究进展

2022年12月，来自国内的徐州医科大学和美国圣约翰大学的研究者在Drug Resistance Updates上发表了题为“Research progress of therapeutic effects and drug resistance of immunotherapy based on PD-1/PD-L1 blockade”的综述，通过梳理PD-1和PD-L1在免疫细胞中的生物学行为和作用机制，结合目前抗PD-1/PD-L1治疗的现状，深入分析了PD-1/PD-L1抑制剂的潜在耐药问题，并提出了帮助对抗肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂抵抗的应对方法。

T细胞表面的程序性死亡-1 (programmed death-1, PD-1)与肿瘤细胞上的PD-1配体1 (PD-L1)结合，可以阻止T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂在治疗各种系统的恶性肿瘤，但只有少数患者从中受益。目前，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断疗法的主要挑战是反应率低和获得性耐药。本文首先介绍了PD-1/PD-L1免疫检查点的生物学结构及其在多种细胞中的作用。随后介绍并分析了免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)在各种肿瘤中的治疗效果，并系统分析了影响PD-1/PD-L1发挥作用的原因，重点分析、整理和介绍了PD-1/PD-L1抑制剂的原发性和获得性耐药可能的潜在机制。最后，介绍了提高PD-1/PD-L1抑制剂治疗耐药患者敏感性的有前景的治疗策略。综述旨在为各种肿瘤的治疗提供指导，突出耐药机制，为今后肿瘤治疗和改善患者预后提供方向。

PD-1和PD-L1是两种细胞表面分子，主要表达在免疫细胞和肿瘤细胞表面，它们可以分别相互结合。PD-1和PD-L1结合可以启动程序性T细胞死亡，并允许肿瘤细胞获得免疫逃逸，在多种功能细胞，如T细胞、调节性T细胞(Tregs)和巨噬细胞中发挥免疫检查点的作用。PD-1/PD-L1轴是T细胞的重要负调控因子。它与T细胞的正调控因子相互作用来维持免疫平衡，这对于避免过度免疫反应和防止自身免疫损伤至关重要。然而，许多癌症已经进化出利用PD-1/PD-L1轴来逃避机体免疫监测和抗肿瘤免疫反应的机制。

图1  PD-1/PD-L1在功能性细胞中的作用机制。

目前PD-1与PD-L1结合的癌症PD-1/PD-L1

治疗涉及多种信号通路(PI2K/AKt, JAK/STAT等)和细胞因子(IFN-γ， TNF-α，白介素，EGFR等)。这些途径和因素表明基于PD-1和PD-L1结合的免疫治疗是一个复杂的过程，为肿瘤抵抗提供了途径。

图2 PD-1/PD-L1阻断治疗癌细胞。

随着免疫治疗在癌症患者中的广泛应用，许多患者出现PD-1/PD-L1抑制剂的免疫抵抗，有些人对免疫检查点阻断治疗(ICBs)完全无效，有些人反应较好，但会在数月至数年内发生肿瘤复发，并产生致命的免疫抵抗。这些对ICBs初始治疗无反应的患者被称为原发性耐药。5年前，Wang等人将原发性耐药分为TIME内耐药、先天抗pd -1耐药(IPRES)特征和肿瘤内源性因素。在接下来的几年里，一些新的抗性机制被研究，作者在Wang和Wu(2017)等总结的基础上进行了进一步的概括和总结。

文章重点分析、整理和介绍了PD-1/PD-L1阻断的原发性和获得性耐药的可能潜在机制，包括免疫相关途径、肿瘤免疫微环境和T细胞功能障碍。其中，PD-1/PD-L1阻断治疗的必要先决条件是足够的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和PD-1表达，或者免疫细胞由于某种原因不能在肿瘤微环境内浸润。PD-1/PD-L1免疫检查点机制提供了调节外周组织中宿主免疫应答的重要抑制信息。肿瘤细胞能够利用这种正常的生理机制逃避免疫监视。获得性耐药是指肿瘤对PD-1抑制剂的反应，但肿瘤复发或进展。这解释了为什么一些患者最初对PD-1抑制剂治疗反应良好，但最终复发或进展。肿瘤中获得性PD-1抵抗的机制之一是指PD-1抑制剂通过肿瘤细胞上特定基因或通路的表达或上调，抑制肿瘤微环境中免疫相关细胞的浸润和功能（图3）。

图3 PD-1/PD-L1阻断的获得性耐药性。

最后，文章描述了用PD-1/PD-L1阻断剂治疗耐药患者的有前景的治疗策略。目前有效的策略之一便是与其他疗法的组合，包括放射疗法、抗血管生成药物、新辅助化疗和其他疗法。还有其他PD-1/PD-L1阻断剂合用、共刺激分子激动剂、干扰素基因激动剂和粪便微生物群移植、表观遗传调节剂和代谢调节剂等，也可具有良好的抗肿瘤效果和免疫应答率。

文章梳理了PD-1和PD-L1在免疫细胞中的生物学行为和作用机制，并聚焦当前的抗PD-1/PD-L1治疗的治疗策略。文章深入分析了PD-1/PD-L1阻断的潜在耐药机制。而且，提出了对抗肿瘤对PD-1/PD-L1阻断剂耐药的应对方法和方案。

转自：“解说科研项目”微信公众号

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