酒精相关性肝病进展：从新型生物标志物到肝移植的精细选择

背景：

2022年，我们见证了酒精相关性肝病领域的进展。关键进展包括发现了基于蛋白质组学的新型生物标志物和潜在的治疗靶点，这些标志物可调节来自肠道菌群的分子识别，从而调节肝损伤。此外，在优化重度酒精相关性肝炎肝移植治疗方案方面也取得了重大进展。

简介：

2022年12月6日，来自加拿大西部大学舒里克医学院和伦敦健康科学中心医学系的Juan Pablo Arab教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“Advancing alcohol-related liver disease: from novel biomarkers to refining selection for liver transplantation”的文章[1]。

主要结果：

酒精相关性肝病(ALD)是全球范围内酒精相关发病率和死亡率的主要原因之一。约40%的肝病相关死亡可归因于ALD, ALD是西方国家肝移植的主要原因之一。ALD的自然史以脂肪性肝炎和进行性纤维化为特征，这是预测长期转归的主要组织学参数。在这些患者中确定可靠的纤维化血清生物标志物可能有助于危险分层和临床试验的设计。酒精相关性肝炎是酒精性肝病的最严重形式，发生于有基础肝病和持续有害饮酒的患者。在重度酒精相关性肝炎患者中，短期死亡率高达30-40%。糖皮质激素是重症患者唯一有效的药物治疗，但其有益作用是短暂的。在过去的3年中，结合人类和实验数据的转化研究揭示了ALD的关键细胞和分子驱动因素，这将促进靶向治疗的开发。目前，对于药物治疗无效的患者，提高生存率的唯一方法是进行早期肝移植。这种10年前提出的“挽救性”肝移植模式已经越来越多地被世界各地的许多移植中心接受。然而，对于用于选择合适人选的标准以及酒精复发的患病率和影响，目前存在着激烈的辩论。

在过去几年中，转化研究发现了ALD的新型细胞和分子驱动因素。这些研究有助于确定临床有用的生物标志物和新的治疗靶点，以用于临床试验。尽管投入了大量资金并开展了大量研究工作，但除了类固醇之外，目前尚无批准用于治疗ALD或酒精相关性肝炎的疗法。大数据和整合组学时代，包括蛋白质组学和机器学习方法，开辟了新的途径。无偏倚的技术驱动方法可能有助于强调疾病的异质性和动态性质，揭示新的机制，并确定新的治疗靶点(图1)。在此基础上，2022年最重要的研究之一发现了肝纤维化的新型生物标志物。Niu及其同事使用肝-血浆配对蛋白质组学和机器学习模型确定了分子驱动因素，并探索了它们的诊断和预后能力。596例患者(459例ALD患者和137例对照者)的血浆样本和肝组织进行了质谱分析。在血浆和肝组织中，参与代谢功能的蛋白(如ALDOB)表达下调，而与纤维化(如TGFBI、LGALS3BP和QSOX1)和免疫应答(如C7、CFH、FCN2和ORM1)相关的蛋白(如TGFBI、LGALS3BP和QSOX1)表达上调。基于这些数据，机器学习模型能够生成生物标志物面板，以检测显著纤维化(受试者工作特征(ROC) -曲线下面积(AUC) 0.92;准确度0.82)和轻度炎症(ROC-AUC 0.87;准确度0.79)，具有较高的准确度。最重要的是，这些组合被用于预测肝脏相关事件和死亡率，并在一个独立队列中进行了验证。本研究证明了在特征明确的患者队列中开展大规模组学转化研究，以确定预后生物标志物和潜在治疗靶点的有效性。

近年来，越来越多的证据表明，肠-肝轴在ALD的病理生理过程中起着关键作用。特别是，溶细胞素阳性粪肠球菌与ALD的严重程度相关，并代表了一个新的治疗靶点。Duan及其同事通过证明免疫球蛋白超家族的补体受体(CRIg)介导了ALD7中的病原体识别和吞噬功能，从而扩展了这项工作。CRIg在肝脏巨噬细胞中表达，并直接与补体成分C3b和革兰阳性菌结合，促进吞噬作用。研究人员发现，ALD患者的肝组织中CRIg减少。从功能上说，暴露于乙醇的CRIg缺陷小鼠发生了比野生型小鼠更严重的肝损伤，并且清除从肠道转移到肝脏的革兰阳性细菌(包括粪肠球菌)的效率较低。外源性可溶性细胞外区CRIg-Ig蛋白能够保护小鼠免受酒精诱导的脂肪性肝炎，提示这种方法可能是一种新的靶向治疗方法。这种方法对不同阶段的ALD患者是否安全有效，值得进一步研究。

图1：多组学数据之间的整合表达和ALD新治疗靶点的识别

ALD领域的大多数临床研究集中于酒精相关性肝炎，这是一种缺乏有效治疗方法的危及生命的疾病。对于糖皮质激素治疗无效的重度酒精相关性肝炎患者，早期肝移植是唯一的治愈方案。在有活动性成瘾的患者中，利用有限的资源(即肝脏供体)实施手术是一个有争议的问题。我们需要进行前瞻性长期随访研究来巩固这一治疗方案。今年，Louvet及其同事发表了QuickTrans研究的结果，这是一项在法国和比利时19家医院开展的多中心、非随机、非劣效性、对照研究，目的是在接受早期肝移植的酒精相关性肝炎患者前瞻性队列(102例患者)和戒酒至少6个月的ALD相关肝硬化患者队列(129例患者)中比较2年后酒精复发的风险。早期肝移植组和标准肝移植组的主要结局(2年时的复发率)分别为34%和25%，但早期肝移植组的高酒精摄入率较高(绝对差异为16.7% (95% CI 5.8 ~ 27.6))。最重要的是，两组的肝移植后2年生存率相似(HR 0.87 (95% CI 0.33 ~ 2.26))。与不适合早期肝移植的酒精性肝炎患者组相比，早期肝移植组的总生存率更高(HR 0.27, 95% CI 0.16 ~ 0.47)。这项研究表明，即使肝移植后复发风险略高，在ALD患者中，早期肝移植适应证与标准肝移植适应证的2年时临床结局相似。我们需要通过进一步研究来更好地选择候选者，并确定可有效降低肝移植后复发的酒精使用障碍的动机和药物干预措施。

结论和展望：

总之，2022年的ALD研究产生了出色的研究，这些研究利用最先进的技术确定了新的纤维化生物标志物，并证实了肠-肝轴在疾病发病机制中发挥关键作用，并有可能转化为新的治疗方法。前瞻性研究支持在经过仔细选择的重度酒精相关性肝炎患者中进行早期肝移植的作用，尽管重度复发的风险较高，但临床结局(包括生存率)相似。这项研究应该为新的转化和临床研究铺平道路，从而减轻这一常见肝病的负担。

原文链接：doi: 10.1038/s41575-022-00723-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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