NAD前体在宿主组织和肠道微生物组之间循环

背景

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)是一种不可或缺的还原-氧化 (氧化还原)辅酶，通过其氧化 (NAD+)和还原 (NADH)形式之间的相互转换，使电子以氢化物离子(H-)的形式穿梭。它也是信号酶类 (包括sirtuins、聚ADP核糖聚合酶 (PARPs)、CD38和SARM1)的底物。NAD消耗酶降解NAD分子并释放烟酰胺 (NAM)，因此需要合成和消耗之间的平衡来维持NAD稳态。据报道，NAD水平在一系列病理条件下下降，包括衰老、肥胖、炎症、心血管和神经退行性疾病。在许多情况下，细胞NAD含量的下降与线粒体和代谢功能障碍相关。在啮齿类动物疾病模型中，NAD增强可改善代谢紊乱，并已在一些人类临床试验中显示出前景，尽管在其他试验中效果不佳或没有效果。

简介

2022年12月6日，来自美国宾夕法尼亚大学的Karthikeyani Chellappa及其团队在Cell Metab (IF: 31.373)杂志上发表名为NAD precursors cycle between host tissues and the gut microbiome的研究[1]。

研究亮点

1、烟酰胺从宿主循环进入肠腔。

2、循环烟酰胺和膳食纤维支持微生物NAD合成。

3、微生物组产生的烟酸绕过宿主组织中的NAD补救途径。

4、口服烟酰胺核苷主要通过微生物烟酸促进NAD的合成。

主要结果

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)是哺乳动物和微生物必需的氧化还原辅因子。在这里，我们使用同位素示踪来研究支持小鼠肠道微生物组中NAD合成的前体。我们发现，饮食中的NAD前体在胃肠道的近端被吸收，而在远端肠道中的微生物无法利用。相反，循环宿主烟酰胺进入肠道并支持微生物NAD的合成。微生物群将宿主来源的烟酰胺转化为烟酸，后者用于宿主组织中NAD的合成，并在没有膳食摄入的情况下维持循环中的烟酸水平。此外，口服烟酰胺核苷 (一种广泛使用的营养物质)对宿主NAD的主要途径是通过肠道菌群转化为烟酸。因此，我们建立了循环宿主微量营养素以喂养肠道微生物群的能力，进而以增强宿主代谢灵活性的方式进行转化。

微生物脱酰胺绕过宿主肠道和肝脏的挽救性合成

大多数组织依赖于挽救途径合成NAD。抑制NAMPT (挽救途径中的限速酶)通常会消耗组织中与其NAD消耗率成比例的NAD水平。肠道是这种趋势的一个例外。例如，肠道和脾脏具有相似的NAD快速转换率，但使用NAMPT抑制剂FK866治疗后，脾脏中90%的NAD被消耗，而肠道中仅约50% (图3D)。使用2,4,5,6-2H-NAM示踪剂，即使在存在NAMPT抑制剂的情况下，我们也观察到输入的NAM在肠道 (而非脾脏)中持续标记出NAD (图3E)。我们假设，这种持续的合成反映了微生物对NAM的脱酰胺所产生的NA在肠道中的掺入，因此会被肠道微生物组的消耗所阻断。事实上，在接受抗生素治疗的小鼠中，FK866治疗显著减少了NAM的NAD标记 (图3F)。然而，在单独使用抗生素的小鼠肠道中，NAD池的大小保持不变，这可能是通过增加Nampt的表达来促进通过NAM依赖性合成的更大通量。在肝脏中，使用FK866或抗生素对小鼠进行的治疗减少了来自输注的NAM的NAD标记，并且联合治疗完全防止了静脉注射NAM导致肝脏NAD。因此，在肠道和肝脏中，肠道微生物群绕过挽救性合成途径，提供了从NAM到NAD的替代途径 (图3G)。

图3. 维生素B3在宿主和肠道菌群之间循环

烟酰胺核苷通过分解和脱酰胺生成烟酸来促进组织NAD池

NR作为一种促进NAD的营养补充剂被广泛推广和食用。完整的NR可被细胞摄取并转化为NAD，而不需要能量昂贵的内源性代谢产物磷酸核糖焦磷酸或关键的挽救酶NAMPT。然而，研究显示，大部分口服递送的NR在进入循环和外周组织之前会迅速裂解为NAM。此外，最近研究显示，在没有肠道微生物群的情况下，口服NR补充剂在提高肝脏和肠道组织NAD水平方面的效果要差得多，这与其通过脱酰胺途径被纳入的情况一致。在NR口腔喂食 (500 mg/kg)之后，我们测量了小鼠中维生素B3物种的循环水平。循环NA增加超过100倍，峰值超过50 mM (图4A)。NAM表现出类似的趋势，持续时间较长，峰值浓度略高 (图4B)。NR灌胃后观察到的NA峰值水平与为降低血浆脂质和脂蛋白而接受NA治疗性补充的人的峰值水平相当，并且超过激活GPR109A (即“烟酸受体”)的EC50。

图4. 口服NR主要通过转化为NA来支持哺乳动物组织中NAD的合成

结论及展望

综上所述，本研究确定了小肠和大肠微生物群用于NAD合成的主要前体，从而确定了在宿主和微生物之间有效共享NAD前体的维生素B3循环。我们的研究结果表明，无论是在宿主还是微生物中，NAD代谢的扰动都有可能破坏NAD稳态，并影响其他微生物的生理学。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413122004958?via%3Dihub

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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