导读
脑创伤的显著病理特征是轴突变性和脱髓鞘，因为产生髓鞘的少突胶质细胞(OL)特别容易受到损伤诱导的死亡信号的影响。为了揭示这种OL丢失的机制，我们研究了一类新的“死亡受体”，称为依赖受体(DepRs)。DEPRs在缺乏相应配体的情况下启动促死亡信号，但对其在损伤后的作用知之甚少。在这里，我们调查了在结直肠癌(DCC)中缺失的DCC是否与脑损伤后OL丢失有关。我们发现，给予其netrin-1配体足以阻止OL细胞死亡。我们还表明，在急性损伤时，DCC在损伤周围组织中上调，而Netrin-1下调。此外，在使用DCCD1290N突变小鼠通过基因沉默亲死亡活动后，我们观察到更长的OL存活率，更大的髓鞘完整性，以及改善的运动功能。我们的发现揭示了Netrin-1/DCC通路在调节创伤损伤大脑中OL丢失方面的新作用。
论文ID
题目：DCC/netrin-1 regulates cell death in oligodendrocytes after brain injury
译名：DCC/netrin-1调控脑损伤后少突胶质细胞死亡
期刊：Cell Death & Differentiation
IF：12.064
发表时间：2022.12.1
通讯作者单位:迈阿密大学米勒医学院
DOI号：https://doi.org/10.1038/s41418-022-01091-z
主要内容
创伤性脑损伤(TBI)是一种“无声流行病”，每年影响全球约6900万人。2017年，脑外伤造成的死亡约占美国所有死亡人数的2.2%，即超过6.1万人伤亡。存活的患者经常遭受认知和神经损害，这在脑外伤的小鼠模型中也可以观察到。这种长期缺陷是持续几天、几个月甚至几年的继发性损伤的结果，加剧了细胞死亡、轴突破坏和脱髓鞘。值得注意的是，产生髓鞘的少突胶质细胞(OL)特别容易受到损伤，在神经创伤患者和受控皮质冲击(CCI)损伤后的小鼠中，在损伤后4-6小时就观察到显著的细胞丢失。这种OL的丢失进一步导致了脑损伤中的轴突损伤、脱髓鞘和其他白质病理改变。尽管对细胞死亡信号进行了广泛的研究，但很少有研究探讨损伤后OL细胞丢失的潜在机制。
每年有相当数量的人因脑创伤而住院，这些人患有一系列可能导致严重和持久认知功能障碍的病理生理缺陷。细胞和组织丢失是与严重创伤性脑损伤(TBI)相关的二次损伤的特征，在这种情况下，神经元和OL都是高度敏感的。因为OL产生和维持髓鞘，所以它们在支持中枢神经系统的轴突健康和传导性方面是至关重要的。事实上，据估计，在大脑中的任何细胞类型中，OL具有最高的代谢率。这种高能量需求使它们在脑损伤后几个小时内特别容易受到损伤和细胞死亡，在小鼠脑损伤模型中，这种情况可以持续数天。在人类中，创伤反应可能会产生长期的后果，即在一次伤害后，受损的白质束被观察了18年或更长时间。我们的发现揭示了Netrin-1和DCC受体在促进颅脑损伤后OL细胞丢失方面的新作用。在这里，我们发现在CCI损伤后，DCC受体在OL中高度丰富，导致依赖受体(DePR)介导的细胞死亡，这些组织含有低表达的netrin-1。Netrin-1给药足以阻断OL细胞死亡。我们利用DCCD1290N基因敲入小鼠来阻断DepR介导的细胞凋亡所需的蛋白水解性切割，证明CCI损伤通过DepR机制导致OL细胞死亡。具体地说，我们观察到与野生型对照小鼠相比，OL丢失减少，髓鞘完整性增强，运动功能改善，这是DCC调节脑损伤后OL存活的第一个证据。
DCC受体由少突胶质细胞表达，其生存依赖于Netrin-1
传统的死亡受体需要配体结合来启动下游信号，而DepRs在没有配体的情况下会启动促死亡信号。DEPRs在癌症生物学领域有很好的特性，在那里它们促进细胞增殖和生存。例如，Ephin-B3配体通过抑制EphA4 DEPR介导的细胞凋亡来促进胶质母细胞瘤的生长。但是，DepRs也被证明在成人中枢神经系统中起作用，在那里eaffin-B3/EphA4受体可以通过调节脑室下区神经前体细胞的死亡来调节成人神经发生。EphB3受体与成人受损神经系统的DEPR机制有关，其中EphB3/EphB3介导皮质神经元、内皮细胞和成熟的OL的细胞丢失。这些发现表明，脑外伤引起的细胞死亡与DEPR机制密切相关；然而，这些分析仅限于EPhin/Eph家族。我们对DCC受体的分析为扩大DepR介导的脑损伤后细胞死亡提供了支持。
DCCD1290N小鼠CCI损伤后皮质保护和髓鞘形成改善
在小鼠CCI模型中，大部分OL细胞死亡发生在损伤后的第一个24小时内。因此，在此期间，DCC受体的显著上调可能导致配体-受体比例的急性失衡，为损伤皮质半影区的DEPR介导的OL细胞死亡提供了环境。在接下来的几天中，在进行性细胞死亡和组织丢失之前，1dpi的皮损周围组织中不存在netrin-1。到7dpi时，被指定为内侧皮质(mCtx)组织的区域将稳定;虽然一些OL细胞死亡确实发生，但这可能是mCtx组织中netrin-1表达保留的结果。有趣的是，netrin-1水平上调了3dpi，但主要保留了皮质组织，那里几乎没有观察到细胞损失。先前描述的皮层和白质束中OL细胞死亡的时空差异支持netrin-1表达的延迟增加，其中损伤中心和白质束中的大多数OL在3dpi之前死亡。OL表达多种DepRs(即DCC和Eph受体)也是可能的，这表明阻止细胞死亡可能需要它们的配体的协同作用。这可能是为什么我们在DCCD1290N小鼠中观察到仅部分阻止OL细胞死亡的原因，而在1和7 dpi的对照PLPGFP小鼠中，皮质组织的趋势比白质束更大。
DCCD1290N小鼠CCI损伤后运动功能明显改善
为了将DCC与受损脑中其他可能的功能区分开来，我们利用了DCCD1290N小鼠，其中1290位的天冬氨酸突变为天冬酰胺。已有文献表明，D1290N突变阻断了caspase依赖的切割，而caspase依赖的切割对于DCC受体向促凋亡死亡受体的转化至关重要。因此，DCCD1290N小鼠代表了一种新的方法，可以在不消除DCC介导的其他信号通路的情况下检测DCC亲细胞死亡机制。考虑到DCC在神经元中的表达，我们不能排除DCC可能在神经元中具有DEPR功能，并且已被证明在Netrin-1失活时介导神经退行性变。我们确实观察到CCI损伤的DCCD1290N小鼠有更大的神经元存活率的趋势；然而，这是否是直接的神经元功能和/或间接的OL存活率提高的结果仍有待确定。我们的观察进一步支持了这一点，即神经元主要产生Netrin-1，它可以作为密切相关的OL的自分泌和/或旁分泌。神经元和OL之间的密切联系，以及对TBI介导的细胞死亡的相似敏感性，支持DCC表达的OL对Netrin-1表达的神经元的依赖。
损伤脑内Netrin-1/DCC受体功能的示意图模型
总结
靶向DCC DEPR功能可能是药物开发的一个有趣的治疗靶点，特别是考虑到目前还没有临床疗法来阻断人类脑外伤后的组织损伤。最近的一项研究表明，一种新的Netrin-1衍生多肽对啮齿类动物脑出血后具有神经保护作用。除脑外伤外，依赖受体机制可能对所有中枢神经系统损伤(如中风或脊髓损伤)和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症和帕金森病)都很重要，在这些疾病中，DepRs可能调节细胞死亡。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41418-022-01091-z
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