病毒鸡尾酒可以缓解肠道炎症

背景

炎症性肠病 (IBDs)是肠道的慢性疾病，其中遗传和环境适应不良是导致宿主细胞和肠道细菌 (称为微生物群)之间的沟通中断。Federici等人在《细胞》杂志上撰文，介绍了他们靶向与IBD发生相关的细菌的系统性方法。

简介

2022年11月29日，来自英国牛津大学的Alice Bertocchi和Fiona Powrie在Nature (IF: 69.504)杂志上发表名为A viral cocktail calms gut inflammation的研究[1]。

研究亮点

肠道细菌的异常会导致难以治疗的疾病，如炎症性肠病。利用细菌靶向病毒的努力揭示了一种有希望的方法来解决这些疾病。

主要结果

不同人的微生物群组成有很大差异，但菌群失调 (肠道细菌物种的丰富度和多样性低于正常水平)是IBD的一个共同特征。这种多样性的减少与免疫应答受损和细胞屏障问题相关，细胞屏障通常阻止细菌从肠腔进入肠道组织。这些功能障可能碍会导致抗菌防御机制出现问题，导致在炎症肠道中大量繁殖的潜在致病细菌出现。这些观察结果促使我们尝试靶向IBD的菌群失调。然而，从抗生素等药物到通过粪便转移来增加微生物群的治疗方法产生了不同且不一致的结果。

研究者利用了噬菌体——能够感染并杀死细菌的病毒。噬菌体可以特异性靶向特定的细菌菌株，因此为IBD提供了一种治疗策略，即选择一种或多种特定的致病细菌进行破坏。Federici及其同事表明，口服给药的靶向肺炎克雷伯菌IBD相关菌株的噬菌体鸡尾酒减轻了小鼠的肠道炎症 (图1)，为使用噬菌体疗法治疗IBD提供了概念证明。

图1. 一种限制肠道炎症的病毒疗法

肺炎克雷伯菌常存在于口腔组织中，但在菌群失调时可在肠道定植，有时会导致炎症。Federici及其同事收集了全球四个地区IBD患者和健康人的临床数据。作者观察到，与健康人相比，39%的IBD患者粪便样本中肺炎克雷伯菌比例增加。这也表明，在许多饮食和生活方式中都会出现肺炎克雷伯菌在肠道中的定植。之前的工作在IBD患者的唾液中发现了一种名为Kp-2H7的肺炎克雷伯菌菌株，它会引发小鼠肠道的促炎反应。

Federici等人采用DNA测序法和生物信息学分析研究了人类样本中的肺炎克雷伯菌菌株，并确定了一株菌株 (他们将其命名为Kp KSB1_4E)在IBD病患者中的丰度显著高于健康个体。有趣的是，该菌株与Kp-2H7属于同一遗传分支 (进化枝)，作者将其统称为IBD相关的Kp2进化枝。

为了检验此类Kp2菌株是否在驱动肠道炎症方面起致病作用，作者从IBD患者的粪便样本中分离出Kp2和非Kp2菌株，并利用小鼠体内试验检测了这些菌株的功能特征。当将这两种品系引入自身缺乏微生物群的小鼠 (无菌小鼠)时，免疫系统的促炎T细胞产生了类似的促炎蛋白IFN-γ (一种被称为细胞因子的免疫信号分子)。然而，然而，相对于抗炎细胞因子IL-10的水平，Kp2菌株诱导了IFN-γ水平更高的应答，推测反映了与非Kp2菌株定植相比，Kp2菌株定植后更显著的炎症环境。

Federici等在健康志愿者中开展了一项先导性干预性研究。作者表明，在人们接受噬菌体治疗6天后，可以在粪便样本中检测到靶向Kp2的噬菌体，这表明这些噬菌体可以在肠道中存活。该治疗耐受性良好，未引起菌群失调。这些结果虽然是初步的，但令人鼓舞，值得进一步验证。由于肺炎克雷伯菌在未患IBD的人群中丰度低，因此无法评估噬菌体靶向Kp2菌株的特异性，或其对复杂微生物群中其他细菌的脱靶效应。

Federici及其同事的研究范围之广令人印象深刻，涵盖了临床观察、动物模型的机制分析和人体研究。此外，通过尝试靶向个体患者中存在的特定致病细菌，该研究将该领域向开发治疗IBD的个性化药物的方向迈进了一步。

然而，问题仍然存在。例如，我们将噬菌体鸡尾酒给药给仅有肺炎克雷伯菌定植的小鼠，因此尚不清楚这种治疗在有复杂细菌群落的肠道中是否同样有效。研究表明，IBD的细菌群落发生了变化，这提出了以下问题：靶向一种菌株是否就足够了，或者是否有必要使用噬菌体组合同时靶向不同的物种。

噬菌体通常在肠道环境中大量存在。在过去10年中，研究发现肠道内噬菌体发生了可能影响微生物群组成的IBD特异性变化。从捕食者-猎物关系的角度来看，与健康个体相比，IBD患者的噬菌体 (捕食者)数量增加，细菌 (猎物)多样性减少。这就提出了一个问题，即添加噬菌体将如何影响IBD中已经过剩的噬菌体生态系统；由于进一步的噬菌体介导的细菌杀灭，可能会发生炎症的增加。

结论及展望

Federici和他的同事们的研究为进一步分析使用噬菌体治疗IBD奠定了基础。在患者中测试这种方法将是关键的下一步，也是值得追求的一步，因为成功可能还会开启一个个性化医疗的时代。从这些IBD治疗方法中获得的经验教训也可能为与宿主-微生物群适应不良相关的其他疾病 (如结直肠癌和肥胖)提供类似的策略。

原文链接

https://www.nature.com/articles/d41586-022-03703-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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