【糖尿病】维持肠内血管紧张素转换酶2预防1型糖尿病视网膜病变

导读

研究者在人类受试者和1型糖尿病小鼠中检测了系统和肠道肾素-血管紧张素系统的组成部分对肠道屏障通透性、葡萄糖稳态、全身炎症和糖尿病视网膜病变(DR)进展的影响。研究者观察18例糖尿病伴DR和20例不伴DR的1型糖尿病患者和34例对照组的肠道免疫调节成分、肠道渗漏标志物(FABP2[脂肪酸结合蛋白2]和PGN[肽聚糖])和血管紧张素II(Ang II)的变化；秋田鼠口服表达人源化ACE2(血管紧张素转换酶2)蛋白的副乳杆菌(LP)益生菌(LP-ACE2)作为预防或干预。通过小肠上皮细胞(Vil-Cre.hAce2KI-Akita)基因过表达人Ace2的秋田小鼠也进行了类似的研究。在患1型糖尿病9个月后，对循环、肠道和眼部终点进行评估。1型糖尿病患者肠源性循环免疫细胞(Th17和ILc1细胞)升高，肠漏标志物升高，与血浆血管紧张素II和糖尿病视网膜病变严重程度呈正相关。Lp-ACE2的预防队列和肠道ACE2的遗传过表达保护了屏障的完整性，减少了炎症反应，改善了高血糖，延迟了DR的发展。葡萄糖稳态的改善是由于肠道MASR的激活，导致了GSK-3β/c-Myc介导的肠道葡萄糖转运蛋白表达的减少。在LP-ACE2干预队列中，肠屏障完整性得到改善，DR逆转，但高血糖没有改善。这些数据支持LP-ACE2对DR的有益作用是由于ACE2的作用，而不是改善血糖稳态。在人类受试者中，全身和肠道肾素-血管紧张素系统失调与肠道屏障通透性恶化、肠源性免疫细胞激活、全身炎症和糖尿病视网膜病变的进展有关。在秋田小鼠中，维持肠道ACE2的表达可以预防和逆转DR，强调肠道肾素-血管紧张素系统在糖尿病和DR中的多方面作用。

论文ID

题目：Maintenance of Enteral ACE2 Prevents Diabetic Retinopathy in T ype 1 Diabetes

译名：维持肠内血管紧张素转换酶2预防1型糖尿病视网膜病变

期刊：Circ Res                              

IF：23.213

发表时间：2022.11.30

通讯作者单位:阿拉巴马大学伯明翰分校

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36448480/

主要内容

1型糖尿病(T1D)1影响10%的≈糖尿病患者，代表美国340万人。据估计，在全球范围内，每年治疗糖尿病及其相关并发症的经济影响超过1.3万亿美元，预计到2030年将上升到2.1万亿至2.5万亿美元。T1D可导致严重的微血管并发症，包括糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变，以及包括心脏和外周血管疾病在内的大血管疾病。糖尿病视网膜病变是所有微血管并发症中最常见的，也是大血管功能障碍的强烈预测因素。

肠道及其微生物群通过对代谢物组成、肠道通透性和免疫反应调节的影响，成为T1D潜在的疾病修饰物。这项工作的意义在于，我们证明了肠道RAS的失调会导致GMA移位到血浆中。这些细菌肽通过TLRs激活内皮细胞，产生炎性内皮细胞，与包括糖尿病视网膜病变在内的血管疾病的发病机制密切相关。我们使用肠道屏障生物标记物证实了人类T1D受试者肠道屏障功能的丧失；这种通透性的增加与肠道来源的免疫细胞激活有关。考虑到大量文献描述了推动T1D发展的夸张免疫反应，似乎很可能是肠道微生物群和肠道内固有/适应性免疫系统细胞之间持续和大规模的相互作用促成了T1D及其并发症。与以前的研究一致，我们发现T1D受试者表现出粒细胞增多，并伴有IL-1β+粒细胞的升高，这是对循环中GMA升高的既定反应。重要的是，肠道微生物区系的复杂性直接影响粒细胞生成的程度，这与T1D的微血管并发症有关。支持这一点的是，我们发现T1D受试者的粒细胞丰度与血浆FABP2和LBP水平以及血浆B细胞丰度呈正相关。我们还检测到T1D受试者循环中产生抗体的血浆B细胞的增殖。糖尿病视网膜病变晚期患者的血浆B细胞和总B细胞比例升高，而静止记忆B细胞的丰度降低。B细胞丰度与血浆PGN水平呈正相关，血浆B细胞与总B细胞呈正相关，已知B细胞通过产生自身抗体和免疫复合体参与糖尿病并发症的加重，这些自身抗体和免疫复合体使T细胞介导的炎症持续存在。

有糖尿病视网膜病变的1型糖尿病(T1D)患者表现出外周炎症和肠道屏障破坏

在糖尿病中，T细胞分布和表型的紊乱是T1D病理的中心，它通过自身反应性CD4+和CD8+亚群的扩大以及T调节细胞的耐受能力的改变来实现。我们发现，在糖尿病视网膜病变患者中，T1D患者循环中T调节蛋白的丰度增加，同时Th17细胞也升高。此外，我们观察到视网膜病变队列中循环树突状细胞的增加。树突状细胞负责将T细胞分化为Treg、Th17、Th1和Th2细胞，产生促炎或抗炎细胞因子。血源性Th17细胞表明该细胞已从动态平衡转变为致病状态。Th17细胞位于先天免疫系统和获得性免疫系统之间的交界处。虽然肠道Th17细胞有助于肠道屏障的完整性并具有动态平衡特性，但它们受到昼夜节律、肠源性代谢物和微生物等环境因素的影响。然而，目前尚不清楚肠道Th17细胞如何将不同的信号整合到一系列细胞程序中，使它们能够维持组织动态平衡，同时也成为致病细胞，作为组织炎症的主要驱动力。Th17细胞的生物失调特异性诱导会导致肠外部位疾病的恶化。Th17激活加剧可能诱发和促进自身免疫性疾病的发生或发展，如T1D95和血管炎症。T reg/Th17细胞之间的平衡是至关重要的，并负责产生促炎细胞因子，如IL-17的产生，已知促进糖尿病视网膜病变的发展。因此，我们的研究支持T1D受试者的视网膜病变与全身性RAS的失调和严重的肠道通透性缺陷有关，这些缺陷触发了适应性(B细胞，T reg/Th17，DC)和天然(粒细胞)免疫反应的成分激活，以及肠道来源的ILC1s的变化。

副乳杆菌(LP)-ACE2(血管紧张素转换酶2)对糖尿病引起的秋田小鼠小肠肾素-血管紧张素系统(RAS)保护轴丢失的影响

我们的研究强调了ACE2在胰岛素分泌中的作用。胰岛素可以调节免疫细胞的活动。Th17/T reg平衡在肠道动态平衡中非常重要，而Glp-1的释放可能抑制Th17细胞的增殖，并减少促炎细胞因子IL-17、IL-22和干扰素-γ的表达。我们观察到在LP-ACE2作用下M2细胞增加，同样地，在使用Glp-1R激动剂时M2细胞增加。在心血管疾病的实验模型中，EX-4给药减少了单核细胞的黏附。这些结果表明GLP-1的激活和GIP信号通路有益于影响先天免疫细胞。

胰岛素可以有益地影响适应性免疫反应，因为CD4+T细胞表达GLP1R和GIPR，它们的激活影响Th17/T reg细胞的分化和功能。值得注意的是，利拉鲁肽似乎增强了T reg细胞的抑制功能，当小鼠被GLP-1类似物处理时，在T reg和CD8共培养系统中观察到CD8+增殖减少。因此，GLP-1的激活可能通过抑制Th17程序而发挥双重作用，同时促进T reg的产生。GIP和GLP-1对Th17/T细胞的调节是上下文相关的。阻断GIP信号使T细胞减少，而GLP-1信号增加则诱导T细胞减少，Th17细胞减少。因此，我们证明了LP-ACE2治疗和VIL-CRE的部分有益效果。HAce2KI-Akita是由胰岛素分泌增加所介导的，支持胰岛素在代谢作用之外的新作用，但也调节肠道和系统免疫功能。

持续的肠道ACE2(血管紧张素转换酶2)表达维持秋田小鼠肠道屏障完整性和葡萄糖稳态的机制示意图

总结

综上所述，研究者发现糖尿病视网膜病变患者存在全身性RAS的失调，并伴有肠道屏障的破坏和GMA的升高；这些水平随着糖尿病视网膜病变的严重程度而升高，强调糖尿病受试者维持肠道屏障的完整性可以最大限度地减少糖尿病视网膜病变和其他微血管并发症。我们发现，无论是在小肠上皮细胞中遗传过表达hACE2，还是外源性注射表达hACE2的益生菌都能在上皮和内皮水平防止肠屏障的破坏，减少循环中的GMA，从而减少全身炎症。这种有益的作用是通过降低肠道中的NF-κB p50/p65通路的激活来实现的。增加肠内ACE2，增加ACE2：B0A T1介导的胰岛素分泌，从而减少肠道炎症和渗漏，包括葡萄糖从肠道渗漏到循环。Lp-ACE2和基因过表达hACE2对葡萄糖稳态的有利作用也可能是通过激活Ang1-7/MASR，减少肠道转运蛋白SGLT1和GLUT2的表达，这一作用是通过减少GSK3β/C-Myc的表达来实现的。调节肠道Ang1-7作为一种新的策略出现，以改善微血管并发症和糖尿病个体的代谢功能。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36448480/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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